Un essai du montélukast pour le traitement d'entretien de l'œsophagite à éosinophiles chez les enfants

L'œsophagite à éosinophiles (EE) est une maladie diagnostiquée à l'aide de résultats cliniques et pathologiques. La présentation varie selon les groupes d'âge avec des enfants plus jeunes souffrant de vomissements, de retard de croissance ou de refus alimentaire et des adolescents souffrant de dysphagie, d'odynophagie ou d'impaction alimentaire. Il est plus répandu chez les hommes. L'EE est suggérée lorsqu'une endoscopie haute donne des éosinophiles supérieurs à 15 par champ de haute puissance (hpf) dans l'œsophage moyen et distal. Le traitement de l'EE dépend de l'âge et de la capacité à être conforme. Trois grandes catégories de traitement sont des options pour les familles, y compris l'utilisation de médicaments, l'élimination des aliments les plus allergènes et l'utilisation d'un régime élémentaire (formule) (1-2). Le traitement peut être différent dans les deux phases principales du traitement de l'EE, le traitement initial et le traitement d'entretien. Le traitement initial se produit lorsque le patient est diagnostiqué pour la première fois et a des éosinophiles supérieurs à 15 par hpf et peut durer des années si le patient ne répond pas au traitement. Le traitement d'entretien ne se produit qu'après que le patient a répondu au traitement avec une réduction de son nombre d'éosinophiles en dessous de 5 par hpf. En règle générale, la thérapie médicamenteuse avec des stéroïdes (prednisone orale ou fluticasone avalée) améliore le nombre d'éosinophiles, mais a un profil d'effets secondaires important, ce qui suggère que les stéroïdes ne sont pas idéaux pour le traitement d'entretien. Les thérapies diététiques sont efficaces dans les deux phases de traitement, mais de nombreux patients ont du mal à respecter la restriction alimentaire pendant une période prolongée. Malheureusement, l'EE réapparaît après l'arrêt du traitement oral (3-7).

L'EE est considérée comme un déséquilibre du système immunitaire TH1/TH2 et est plus fréquente chez les patients souffrant d'asthme et d'allergies (8-9). Certains centres d'EE ont commencé à traiter les patients avec des régimes d'élimination ciblés et des régimes élémentaires et obtiennent de bons résultats. Malheureusement, la plupart des familles et en particulier les adolescents ne respectent pas les thérapies diététiques. Les préparations pour le régime élémentaire ne sont pas couvertes par la plupart des assurances et sont également très coûteuses. Par conséquent, trouver un médicament qui maintiendrait un patient atteint d'EE en traitement d'entretien et réduirait à la fois les conséquences à long terme des stéroïdes et le potentiel de sténoses œsophagiennes serait idéal.

De nombreux adultes atteints d'EE présentent une dysphagie ou des impactions alimentaires et présentent par la suite un rétrécissement de l'œsophage nécessitant de multiples dilatations de l'œsophage pour le traitement. La fibrose sous-épithéliale oesophagienne a été trouvée dans la littérature adulte chez les patients atteints d'EE. Chehade et al ont évalué des échantillons de biopsie œsophagienne distale chez des enfants atteints d'EE, de gastro-entérite à éosinophiles, de reflux gastro-œsophagien et des témoins pour la présence d'un dépôt accru de collagène indiquant une fibrose. Ils ont constaté que la fibrose était présente chez 57% des patients atteints d'EE, dont 42% présentaient des symptômes de dysphagie et 80% avaient des impactions alimentaires. Le degré de fibrose n'était pas associé au nombre d'éosinophiles mais était associé à la dégranulation éosinophile (10). Lors de la dégranulation, les éosinophiles libèrent la protéine basique majeure (MBP) et le facteur de croissance transformant (TGF-β). La MBP modifie la contractilité des muscles lisses en bloquant les récepteurs muscariniques M2, modifiant ainsi la motilité de l'œsophage. On pense que le TGF-β provoque une augmentation de la production de la matrice extracellulaire et une hypertrophie et une hyperplasie des muscles lisses conduisant à un épaississement et à une fibrose de l'œsophage. Le TGF-β est un facteur de croissance clé qui augmente également les fibroblastes et la fibrose subséquente dans les poumons. Il a été démontré que les corticostéroïdes inversent le remodelage œsophagien, mais aucun essai clinique à grande échelle n'a évalué le traitement de la fibrose œsophagienne liée à l'EE. Pour citer Aceves et Ackerman : "[f]ibrose contribue probablement à de multiples aspects cliniques de l'EE, y compris les symptômes de la dysphagie, la chronicité de la maladie et la formation de sténoses." La fibrose est mesurée dans le tissu œsophagien en évaluant la quantité de collagène déposée. Coloration trichrome spécifiquement pour le collagène (11).

Les patients atteints d'EE ont une abondance de cellules inappropriées dans l'œsophage, y compris les éosinophiles et les mastocytes. Un œsophage normal est dépourvu d'éosinophiles. Les mastocytes jouent probablement un rôle actif dans le développement de l'œsophagite à éosinophiles ; malheureusement le mécanisme précis est inconnu. Les mastocytes se trouvent dans la majorité des tissus vascularisés et sont abondants dans le tractus gastro-intestinal. Ils sont situés dans la sous-muqueuse et la lamina propria. Dans l'œsophage en particulier, ils se trouvent dans la muqueuse et la sous-muqueuse avec une expansion rare dans la couche musculaire. Avec une inflammation éosinophile sévère, des mastocytes peuvent être vus dans la couche musculaire. Les biopsies de patients atteints d'EE ont démontré une augmentation marquée des mastocytes dans la couche muqueuse de l'œsophage. Il existe une corrélation entre le nombre de mastocytes et le degré d'éosinophilie. Les mastocytes du tractus gastro-intestinal contiennent de la tryptase ainsi que d'autres médiateurs préformés et peuvent synthétiser des médiateurs qui favorisent l'inflammation. La tryptase peut activer les éosinophiles et donc induire une dégranulation éosinophile et une sécrétion de cytokines. Les mastocytes libèrent des chimiokines et des leucotriènes spécifiques au recrutement des éosinophiles. En fin de compte, les médiateurs mastocytaires aggravent l'œdème, créent plus d'inflammation, induisent la contractilité des muscles lisses et affectent potentiellement la fibrose tissulaire. Par conséquent, les mastocytes actifs sont pro-inflammatoires, modifient la fonction œsophagienne et favorisent le développement de sténoses (12). Les mastocytes peuvent être un élément clé dans la propagation de l'état inflammatoire ainsi qu'une importance significative dans le développement de la fibrose. L'évaluation des niveaux de tryptase pourrait conduire à une meilleure compréhension du processus inflammatoire et du problème ultime de la fibrose.

Les éosinophiles et les mastocytes contiennent des leucotriènes en abondance. Les cystéinyl leucotriènes sont des médiateurs inflammatoires dérivés de l'acide arachidonique. Ils jouent un rôle important dans l'attraction et la migration des éosinophiles, la bronchoconstriction des muscles lisses, la perméabilité vasculaire et l'hypersécrétion de mucus (13). Le montélukast est un antagoniste des récepteurs des leucotriènes et bloque spécifiquement le récepteur des leucotriènes D4 (LTD4). Attwood et al ont traité 8 patients atteints d'EE avec Montelukast pour lesquels 6 ont rapporté une amélioration subjective complète et 5 sont restés asymptomatiques sous un régime d'entretien. Cependant, le traitement au Montelukast n'a pas modifié la densité des éosinophiles présents dans l'œsophage (14). Le montélukast a été utilisé dans des modèles murins pour réduire la fibrose survenant à la fois dans le foie et dans les poumons. El-Swefy et Hassanen ont réalisé une étude randomisée dans laquelle ils ont soumis des souris à l'un des 4 groupes, pas de ligature des voies biliaires plus solution saline, pas de ligature des voies biliaires plus montélukast, ligature des voies biliaires plus montélukast et ligature des voies biliaires plus solution saline. La ligature des voies biliaires induit une inflammation conduisant à la cirrhose et à la fibrose. Ils ont découvert que la ligature des voies biliaires augmentait la quantité de TGF-β, ce qui était corrélé à la quantité de fibrose trouvée. Plus important encore, le montélukast a réduit de manière significative la quantité de fibrose ainsi que la quantité de TGF-β (15). Izumo, Kondo et Nagai ont évalué l'utilisation du montélukast dans la prévention de la fibrose pulmonaire après exposition à la bléomycine. Ils ont découvert que les souris ayant reçu du montélukast présentaient des niveaux significativement plus faibles de TGF-β et de fibrose pulmonaire (16).

L'objectif de recherche du chercheur tout au long de la bourse comprenait plusieurs études rétrospectives sur l'œsophagite à éosinophiles. L'une des études de l'investigateur a évalué la gestion du traitement initial et d'entretien de l'EE au sein de notre service. L'investigateur voulait savoir quels médicaments la majorité des gastro-entérologues pédiatriques de l'établissement de l'investigateur utilisaient pour traiter l'EE et à quelle fréquence les patients étaient réévalués par endoscopie. L'investigateur souhaitait également évaluer l'utilisation du montélukast dans le traitement de l'EE. L'investigateur a passé en revue 1500 dossiers de patients qui avaient subi une endoscopie haute et qui présentaient une « œsophagite ». Les patients ont ensuite été sélectionnés par la présence d'un nombre supérieur ou égal à 20 éosinophiles par champ de puissance élevée dans au moins un site de biopsie. Sur les 1500 dossiers évalués par l'investigateur, seuls 88 patients remplissaient les critères d'EE. L'investigateur a découvert qu'il n'existe pas de norme de soins cohérente au sein de son service pour le traitement initial et d'entretien de l'EE. De nombreux médicaments différents sont initialement testés et les patients subissent des biopsies œsophagiennes à des intervalles de temps différents, contrairement à ce qui est recommandé. Le groupe primaire de 88 patients a ensuite été séparé en 49 patients ayant atteint le traitement d'entretien (défini par moins de 5 éosinophiles par champ de puissance élevée) et 39 patients n'ayant jamais connu d'amélioration de leur nombre d'éosinophiles. Sur les 49 patients ayant atteint le traitement d'entretien, 30 patients ont été traités par montélukast et ont subi une endoscopie de suivi. L'investigateur a évalué le nombre maximal d'éosinophiles avant et après le traitement, et contrairement à son hypothèse, les patients traités avec 5 mg de montélukast avaient un nombre d'éosinophiles post-traitement inférieur à ceux traités avec des doses plus élevées (10 et 20 mg). Cela a soulevé la possibilité que les différences d'emballage des deux doses principales aient eu un impact sur le traitement. L'investigateur a envisagé la possibilité que la dose plus faible de montélukast soit protectrice puisque les comprimés de 5 mg sont à croquer et produiraient un effet topique sur l'œsophage alors que les comprimés de 10 mg sont avalés et non mâchés. De plus, l'investigateur a évalué la fréquence de récidive de l'EE et a découvert qu'il y avait un taux élevé de récidive histologique. Le taux de récidive plus faible chez les patients ayant reçu 5 mg de montélukast par rapport aux doses de 10 mg et 20 mg était également intéressant pour l'investigateur. Ces résultats n'étaient pas attendus et méritent une évaluation plus approfondie. Si le montélukast peut prévenir la fibrose par un effet topique, son potentiel thérapeutique est énorme dans le traitement de l'EE.

L'investigateur a développé une étude qui examinera l'utilisation du montélukast au total par rapport au placebo et leur permettra de rechercher des effets de dosage au sein du montélukast dans le traitement de l'œsophagite à éosinophiles. L'objectif principal est d'évaluer si le montélukast maintiendra le nombre d'éosinophiles suffisamment bas pour que le patient reste en rémission et, dans l'affirmative, existe-t-il une dose particulière de montélukast qui permettra d'atteindre cet objectif dans une plus grande proportion. Tous les patients seront maintenus sous inhibiteur de la pompe à protons (IPP) au départ, de sorte que les patients recevant un placebo continueront de recevoir un traitement standard. De nombreux praticiens gastro-intestinaux de cette institution placeront les patients atteints d'EE sous montélukast dans le cadre du traitement standard de soins à des doses variables sans aucune documentation valable pour soutenir cette utilisation. L'objectif de l'investigateur est de déterminer si le montélukast est une thérapie valable dans le traitement de l'EE. L'étude de l'investigateur évaluera également les colorations histologiques qui peuvent montrer une amélioration avec l'utilisation du montélukast, même si le nombre d'éosinophiles ne change pas, car les produits chimiques libérés par les éosinophiles et les mastocytes peuvent être d'une importance primordiale dans la poursuite de l'EE.