Montelukastin kokeilu lasten eosinofiilisen esofagiitin ylläpitohoidossa

Eosinofiilinen esofagiitti (EE) on sairaus, joka diagnosoidaan sekä kliinisten että patologisten tulosten perusteella. Esitys vaihtelee ikäryhmien välillä: nuoremmat lapset kärsivät oksentelusta, menestymisen puutteesta tai ruoan kieltäytymisestä ja nuoret kärsivät dysfagiasta, odynofagiasta tai ruokahalvauksesta. Se on yleisempää miehillä. EE:tä suositellaan, kun ylempi endoskopia tuottaa yli 15 eosinofiiliä korkeatehokenttää (hpf) kohden sekä keski- että distaalisessa ruokatorvessa. EE:n hoito riippuu iästä ja kyvystä olla mukautuva. Kolme pääasiallista hoitokategoriaa ovat vaihtoehtoja perheille, mukaan lukien lääkkeiden käyttö, allergisoimpien elintarvikkeiden poistaminen ja perusruokavalion (kaavan) käyttö (1-2). Hoito voi olla erilainen EE:n hoidon kahdessa päävaiheessa, alku- ja ylläpitohoidossa. Hoito aloitetaan, kun potilas diagnosoidaan ensimmäisen kerran ja hänellä on yli 15 eosinofiiliä per hpf, ja se voi kestää vuosia, jos potilas ei reagoi hoitoon. Ylläpitohoitoa aloitetaan vasta sen jälkeen, kun potilas on reagoinut hoitoon ja hänen eosinofiilimääränsä on laskenut alle 5 per hpf. Tyypillisesti lääkehoito steroideilla (joko oraalinen prednisoni tai nielty flutikasoni) parantaa eosinofiilien määrää, mutta sillä on suuri sivuvaikutusprofiili, mikä viittaa siihen, että steroidit eivät ole ihanteellisia ylläpitohoitoon. Ruokavaliohoidot ovat tehokkaita molemmissa hoitovaiheissa, mutta monien potilaiden on vaikea noudattaa ruokarajoituksia pitkään. Valitettavasti EE toistuu oraalisen hoidon lopettamisen jälkeen (3-7).

EE:n uskotaan olevan TH1/TH2-immuunijärjestelmän epätasapaino, ja se on yleisempää astma- ja allergiapotilailla (8-9). Jotkut EE-keskukset ovat alkaneet hoitaa potilaita kohdistetulla eliminaatiodieetillä ja alkuainedieetillä, ja ne menestyvät hyvin. Valitettavasti useimmat perheet ja erityisesti teini-ikäiset eivät noudata ruokavaliohoitoja. Useimmat vakuutukset eivät kata perusruokavalion kaavaa, ja se on myös erittäin kallista. Siksi olisi ihanteellista löytää lääke, joka pitäisi EE-potilaan ylläpitohoidossa ja vähentäisi sekä steroidien pitkän aikavälin seurauksia että mahdollisia ruokatorven ahtaumia.

Monilla EE:tä sairastavilla aikuisilla on nielemishäiriöitä tai ruokavaurioita, ja heillä on myöhemmin ruokatorven ahtauma, joka vaatii useita ruokatorven laajennuksia hoitoa varten. Aikuiskirjallisuudessa on havaittu ruokatorven subepiteliaalista fibroosia EE-potilailla. Chehade ym. arvioivat distaalisen ruokatorven biopsianäytteitä EE:tä, eosinofiilistä gastroenteriittiä, gastroesofageaalista refluksitautia sairastavilla lapsilla ja kontrollit lisääntyneen kollageenikertymän esiintymisen suhteen, mikä viittaa fibroosiin. He havaitsivat, että fibroosia esiintyi 57 prosentilla EE-potilaista, joista 42 prosentilla oli dysfagian oireita ja 80 prosentilla ruokavaurioita. Fibroosiaste ei liittynyt eosinofiilien määrään, mutta se liittyi eosinofiiliseen degranulaatioon (10). Degranuloituessaan eosinofiilit vapauttavat pääproteiinia (MBP) ja transformoivaa kasvutekijää (TGF-β). MBP muuttaa sileän lihaksen supistumiskykyä salpaamalla M2-muskariinireseptoreita, mikä muuttaa ruokatorven liikkuvuutta. TGF-p:n uskotaan lisäävän solunulkoisen matriisin tuotantoa ja sileän lihaksen liikakasvua ja hyperplasiaa, mikä johtaa ruokatorven paksuuntumiseen ja fibroosiin. TGF-β on keskeinen kasvutekijä, joka lisää fibroblasteja ja sitä seuraavaa fibroosia myös keuhkoissa. Kortikosteroidien on osoitettu estävän ruokatorven uudelleenmuodostumista, mutta suurissa kliinisissä tutkimuksissa ei ole arvioitu EE:hen liittyvän ruokatorven fibroosin hoitoa. Aceves ja Ackerman lainatakseni: "[f]ibroosi vaikuttaa todennäköisesti EE:n moniin kliinisiin näkökohtiin, mukaan lukien dysfagian oireet, taudin kroonisuus ja ahtauma." Fibroosi mitataan ruokatorven kudoksesta arvioimalla kertyneen kollageenin määrää. Trichrome-värjäys erityisesti kollageenille (11).

EE-potilailla ruokatorvessa on runsaasti sopimattomia soluja, mukaan lukien eosinofiilit ja syöttösolut. Normaalissa ruokatorvessa ei ole eosinofiilejä. Syötösoluilla on todennäköisesti aktiivinen rooli eosinofiilisen esofagiitin kehittymisessä; Valitettavasti tarkkaa mekanismia ei tunneta. Syötösoluja löytyy useimmista vaskularisoituneista kudoksista ja niitä on runsaasti ruoansulatuskanavassa. Ne sijaitsevat submucosassa ja lamina propriassa. Erityisesti ruokatorvessa niitä löytyy limakalvoista ja limakalvonalaisista limakalvoista harvoin laajentuneena lihaskerrokseen. Vakavassa eosinofiilisessä tulehduksessa syöttösoluja voidaan nähdä lihaskerroksessa. Biopsiat potilailta, joilla on EE, ovat osoittaneet huomattavaa syöttösolujen lisääntymistä ruokatorven limakalvokerroksessa. Syötösolujen lukumäärä on korreloitu eosinofilian asteeseen. Ruoansulatuskanavan syöttösolut sisältävät tryptaasia sekä muita ennalta muodostettuja välittäjäaineita ja voivat syntetisoida välittäjäaineita, jotka edistävät tulehdusta. Tryptaasi voi aktivoida eosinofiilejä ja siten indusoida eosinofiilistä degranulaatiota ja sytokiinien eritystä. Syötösolut vapauttavat kemokiineja ja leukotrieenejä, jotka ovat spesifisiä eosinofiilien lisääntymiselle. Lopulta syöttösoluvälittäjät pahentavat turvotusta, lisäävät tulehdusta, indusoivat sileän lihaksen supistumiskykyä ja voivat mahdollisesti vaikuttaa kudosfibroosiin. Siksi aktiiviset syöttösolut ovat tulehdusta edistäviä, muuttavat ruokatorven toimintaa ja edistävät ahtaumien kehittymistä (12). Syötösolut voivat olla avainkomponentti tulehdustilan etenemisessä sekä merkittävä merkitys fibroosin kehittymisessä. Tryptaasitasojen arvioiminen voisi johtaa parempaan ymmärrykseen tulehdusprosessista ja fibroosin lopullisesta ongelmasta.

Eosinofiilit ja syöttösolut sisältävät runsaasti leukotrieenejä. Kysteinyylileukotrieenit ovat arakidonihaposta peräisin olevia tulehduksen välittäjiä. Ne ovat tärkeitä eosinofiilien houkuttelemisessa ja migraatiossa, sileän lihaksen keuhkoputkien supistumisessa, verisuonten läpäisevyydessä ja liman liikaerittymisessä (13). Montelukast on leukotrieenireseptorin antagonisti ja salpaa spesifisesti leukotrieeni D4 (LTD4) -reseptorin. Attwood ym. hoidtivat 8 EE-potilasta Montelukastilla, joista 6 raportoi täydellisen subjektiivisen paranemisen ja 5 pysyi oireettomana ylläpito-ohjelman aikana. Montelukast-hoito ei kuitenkaan muuttanut ruokatorvessa olevien eosinofiilien tiheyttä (14). Montelukastia on käytetty hiirimalleissa vähentämään fibroosia sekä maksassa että keuhkoissa. El-Swefy ja Hassanen suorittivat satunnaistetun tutkimuksen, jossa he altistivat hiiret yhdelle neljästä ryhmästä, ei sappitiehyiden sidontaa plus suolaliuosta, ei sappitiehyiden ligaatiota plus montelukastia, sappitiehyiden ligaatiota plus montelukastia ja sappitiehyiden ligaatiota plus suolaliuosta. Sappitiehyiden ligaatio aiheutti tulehduksen, joka johti kirroosiin ja fibroosiin. He havaitsivat, että sappitiehyiden ligaatio lisäsi TGF-β:n määrää, mikä korreloi havaitun fibroosin määrän kanssa. Tärkeämpää on se, että montelukasti vähensi merkittävästi fibroosin määrää sekä vähensi TGF-β:n määrää (15). Izumo, Kondo ja Nagai arvioivat montelukastin käyttöä keuhkofibroosin ehkäisyssä bleomysiinialtistuksen jälkeen. He havaitsivat, että hiirillä, joille annettiin montelukastia, oli merkittävästi alhaisemmat TGF-β-tasot ja keuhkojen fibroosi (16).

Tutkijan tutkimuksen painopiste koko apurahan ajan sisälsi useita retrospektiivisiä tutkimuksia eosinofiilisesta esofagiittista. Eräässä tutkijan tutkimuksessa arvioitiin EE:n alku- ja ylläpitohoitoa osastollamme. Tutkija halusi tietää, mitä lääkkeitä suurin osa tutkijalaitoksen lasten gastroenterologeista käytti EE:n hoitoon ja kuinka usein potilaita arvioitiin uudelleen endoskopialla. Tutkija halusi myös arvioida montelukastin käyttöä EE:n hoidossa. Tutkija tarkasteli 1500 kaaviota potilaista, joille oli tehty ylempi endoskopia ja joilla oli "esofagiitti". Potilaat valittiin sitten vähintään 20 eosinofiilin suuren tehokentän läsnäolon perusteella vähintään yhdessä biopsiapaikassa. Tutkijan arvioimista 1500 kaaviosta vain 88 potilasta täytti EE:n kriteerit. Tutkija havaitsi, että heidän osastollaan ei ole yhtenäistä hoitotasoa EE:n alku- ja ylläpitohoidossa. Aluksi kokeillaan monia erilaisia ​​lääkkeitä ja potilaille tehdään ruokatorven biopsiat eri aikavälein, toisin kuin suositellaan. Ensisijainen 88 potilaan ryhmä jaettiin sitten 49 potilaaseen, jotka pääsivät ylläpitohoitoon (määritelty alle 5 eosinofiilillä korkeatehokenttää kohti) ja 39 potilaaseen, joiden eosinofiilien määrä ei koskaan parantunut. Ylläpitohoitoon päässeistä 49 potilaasta 30 sai montelukastia, ja heille tehtiin seurantaendoskopia. Tutkija arvioi eosinofiilien huippumäärän ennen hoitoa ja sen jälkeen, ja vastoin heidän hypoteesiaan potilailla, joita hoidettiin 5 mg:lla montelukastia, eosinofiilien määrä hoidon jälkeen oli pienempi kuin potilailla, joita hoidettiin suuremmilla annoksilla (10 ja 20 mg). Tämä nosti esiin mahdollisuuden, että kahden pääannoksen pakkauseroilla oli vaikutusta hoitoon. Tutkija harkitsi mahdollisuutta, että pienempi montelukastiannos on suojaava, koska 5 mg:n tabletit ovat pureskeltavia ja niillä olisi paikallinen vaikutus ruokatorveen, kun taas 10 mg:n tabletit niellään, ei pureskella. Lisäksi tutkija arvioi, kuinka usein EE uusiutui, ja havaitsi, että histologinen uusiutuminen oli korkea. Tutkijaa kiinnosti myös 5 mg:n montelukastia saaneiden potilaiden pienempi uusiutumisaste verrattuna 10 mg:n ja 20 mg:n annoksiin. Näitä tuloksia ei odotettu, ja ne ansaitsevat lisäarvioinnin. Jos montelukasti voi estää fibroosia paikallisella vaikutuksella, sen terapeuttinen potentiaali on valtava EE:n hoidossa.

Tutkija on kehittänyt tutkimuksen, jossa tutkitaan montelukastin käyttöä kokonaismäärässä verrattuna lumelääkkeeseen sekä mahdollistetaan montelukastin annosteluvaikutuksia eosinofiilisen ruokatorven tulehduksen hoidossa. Ensisijaisena tavoitteena on arvioida, pitääkö montelukasti eosinofiilimäärät riittävän alhaisina, jotta potilas pysyy remissiossa, ja jos on, onko olemassa tietty montelukastiannos, jolla saavutetaan tämä suurempi osuus. Kaikki potilaat saavat alkuvaiheessa protonipumpun estäjää (PPI), jotta lumelääkettä saavat potilaat saavat edelleen normaalia hoitoa. Monet tämän laitoksen GI-lääkärit antavat EE-potilaille montelukastia osana tavanomaista hoitoa vaihtelevin annoksin ilman hyvää kirjallisuutta tämän käytön tueksi. Tutkijan tavoitteena on määrittää, onko montelukasti arvokas hoito EE:n hoidossa. Tutkijan tutkimuksessa arvioidaan myös histologisia värjäytymiä, jotka voivat osoittaa paranemista montelukastin käytön myötä, vaikka eosinofiilien määrä ei muutu, koska eosinofiilien ja syöttösolujen vapauttamilla kemikaaleilla voi olla ensisijainen merkitys EE:n jatkumisessa.