一项多中心、开放标签研究

屈昔多巴 (L-DOPS) 是一种口服合成的儿茶酚胺，通过内源性酶 3,4-二羟基苯丙氨酸 (DOPA) 脱羧酶的一步脱羧作用转化为交感神经递质去甲肾上腺素 (NE)。 Droxidopa 最初由 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 开发，自 1989 年起在日本上市，用于下列适应症。

• 改善帕金森病患者站立时的僵硬步态和头晕。
• Shy-Drager 综合征和家族性淀粉样多发性神经病患者直立性低血压、晕厥和站立时头晕的改善。
• 改善血液透析患者体位性低血压的下列症状：头晕、头晕、站立时头晕、全身乏力、无力。

Chelsea 假设这些适应症具有肾上腺素能神经递质 NE 的缺陷或缺乏活性，这可能会受到使用 NE 前药的影响。

在日本和高加索人受试者中进行的 1 期临床研究中，屈昔多巴耐受性良好，两组之间的口服吸收没有差异。 除了一名白人受试者（接受 600 mg 屈昔多巴）的心率适度增加外，这被认为可能与研究药物有关，没有其他不良事件 (AE) 被认为与屈昔多巴治疗有关。 单次口服屈昔多巴（100 至 900 mg）后 2 至 3 小时达到最大血浆浓度 (Cmax)。 屈昔多巴的血浆消除半衰期 (t½) 为 1.4 - 1.5 小时，大约 15% 的药物在尿液中以原形回收。 多次口服屈昔多巴（300 mg，每天两次，连续 5 天）后未观察到药物蓄积。

虽然屈昔多巴的治疗效果被认为是由于屈昔多巴转化为 NE，但屈昔多巴的主要代谢物是甲基化屈昔多巴 (3-OM-DOPS)。

健康志愿者单次服用 100 mg 和 300 mg 后，在尿液中观察到屈昔多巴、3-OM-DOPS 和 NE。 屈昔多巴和 3-OM-DOPS 的 24 小时排泄分别占给药剂量的大约 15% 和 8%（3-OM-DOPS 未针对分子量进行校正），表明肾功能可能影响屈昔多巴和 3-OM-DOPS 的清除OM-DOPS.1,2 在原发性自主神经衰竭患者中进行的一项群体 PK 研究表明，年龄增加与屈昔多巴和 3 OM DOPS 的清除率降低相关（表观清除率每年降低 0.8% [参考年龄 65 岁]）。 此外，确定同时服用左旋多巴或多巴胺衍生物的患者的清除率约为未服用屈昔多巴的患者的清除率的 50%。 6 从安全角度来看，屈昔多巴在众多患者群体中的耐受性普遍良好。

作为可以口服给药的 NE 前体，屈昔多巴有望为患有与神经退行性疾病相关的自主神经功能衰竭的患者提供 NOH 治疗。

应查看研究者手册 3 以了解对屈昔多巴的非临床和临床经验的完整描述。

2.0 目标 2.1 主要目标 本研究的主要目标是评估屈昔多巴在轻度、中度和重度肾功能不全和 ESRD 受试者中的药代动力学 (PK)，与肾功能正常的匹配健康受试者相比。

PK 参数 Cmax、Tmax、AUC(inf)、CL/F、Vz/F、t½ 和 CLr 被认为是评估的主要参数。

2.2 次要目标 本研究的次要目标是通过参与者 AE 和实验室测量评估屈昔多巴在匹配的健康受试者和轻度至重度肾功能不全和 ESRD 受试者中的安全性和耐受性。

3.0 研究计划 3.1 研究描述 本研究将是一项开放标签、单次治疗、单次给药、平行组研究，以评估单次给药后屈昔多巴在轻度、中度和重度肾功能不全和 ESRD 受试者中的 PK 比较匹配具有正常肾功能的健康受试者。