En multicenter, öppen etikettstudie

Inledning Droxidopa (L-DOPS) är en oralt administrerad, syntetisk katekolamin som omvandlas till den sympatiska signalsubstansen noradrenalin (NE) genom ett enda steg av dekarboxylering av det endogena enzymet 3,4-dihydroxifenylalanin (DOPA) dekarboxylas. Droxidopa utvecklades ursprungligen av Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. och har marknadsförts i Japan sedan 1989 för nedanstående indikationer.

• Förbättring av frusen gång och yrsel vid uppresning hos patienter med Parkinsons sjukdom.
• Förbättring av ortostatisk hypotoni, synkope och yrsel vid uppresning hos patienter med Shy-Drager syndrom och familjär amyloid polyneuropati.
• Förbättring av följande symtom på ortostatisk hypotoni hos patienter som genomgår hemodialys: yrsel, yrsel, yrsel när man reser sig upp, sjukdomskänsla och svaghet.

Chelsea antar att dessa indikationer har en brist eller brist på aktivitet av den adrenerga neurotransmittorn NE som kan påverkas av användningen av en NE-prodrug.

I kliniska fas 1-studier utförda på japanska och kaukasiska försökspersoner tolererades droxidopa väl och inga skillnader noterades i oral absorption mellan de två grupperna. Förutom en måttlig ökning av hjärtfrekvensen hos en kaukasisk patient (som fick 600 mg droxidopa), som ansågs vara möjlig relaterad till studiemedicinering, fanns det inga andra biverkningar (AE) som ansågs vara relaterade till behandling med droxidopa. Den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) uppnåddes mellan 2 och 3 timmar efter enstaka orala doser av droxidopa (100 till 900 mg). Halveringstiden för plasmaeliminering (t½) för droxidopa var 1,4 - 1,5 timmar och cirka 15 % av läkemedlet återfanns oförändrat i urinen. Ingen läkemedelsackumulering observerades efter upprepad oral dosering med droxidopa (300 mg två gånger dagligen i 5 dagar).

Även om de terapeutiska effekterna av droxidopa tros bero på omvandlingen av droxidopa till NE, är den huvudsakliga metaboliten av droxidopa metylerad droxidopa (3-OM-DOPS).

Efter administrering av engångsdoser på 100 mg och 300 mg till friska frivilliga, observerades droxidopa, 3-OM-DOPS och NE i urinen. 24-timmarsutsöndringen av droxidopa och 3-OM-DOPS stod för cirka 15 % och 8 % av den administrerade dosen (3-OM-DOPS okorrigerat för molekylvikt), vilket tyder på att njurfunktionen kan påverka clearance av droxidopa och 3- OM-DOPS.1,2 En populations-PK-studie utförd på patienter med primärt autonomt misslyckande indikerade att stigande ålder var associerad med minskat clearance av både droxidopa och 3 OM DOPS (Syndbart clearance minskade med 0,8 % per årsålder [referens till ålder 65 år]). Vidare identifierades att patienter som samtidigt tog L-Dopa eller dopaminderivat hade cirka 50 % av clearance som sågs hos patienter som inte tog droxidopa. 6 Ur ett säkerhetsperspektiv har droxidopa i allmänhet tolererats mycket väl över en stor mängd patientpopulationer.

Som en prekursor för NE som kan administreras oralt, förväntas droxidopa tillhandahålla en terapi för NOH hos patienter med autonom funktionssvikt associerad med neurodegenerativa sjukdomar.

Utredarens broschyr3 bör granskas för en fullständig beskrivning av den icke-kliniska och kliniska erfarenheten av droxidopa.

2.0 Mål 2.1 Primärt mål Det primära syftet med denna studie är att utvärdera farmakokinetiken (PK) för droxidopa hos patienter med mild, måttlig och svår njurfunktion och ESRD efter en oral engångsdos jämfört med matchade friska försökspersoner med normal njurfunktion.

PK-parametrarna Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ och CLr anses vara de primära parametrarna för utvärdering.

2.2 Sekundärt mål Det sekundära målet med denna studie är att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av Droxidopa hos matchade friska försökspersoner och de med mild till svår njurfunktion och ESRD genom deltagande biverkningar och laboratorieåtgärder.

3.0 Undersökningsplan 3.1 Studiebeskrivning Denna studie kommer att vara en öppen, enkelbehandlingsstudie med engångsdos, parallellgruppsstudie för att utvärdera PK av droxidopa hos patienter med mild, måttlig och svår njurdysfunktion och ESRD efter en engångsdos jämfört till matchade friska försökspersoner med normal njurfunktion.