Une étude ouverte multicentrique

Introduction La droxidopa (L-DOPS) est une catécholamine synthétique administrée par voie orale qui est convertie en noradrénaline (NE), un neurotransmetteur sympathique, par une seule étape de décarboxylation par l'enzyme endogène 3,4-dihydroxyphénylalanine (DOPA) décarboxylase. Droxidopa a été développé à l'origine par Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. et est commercialisé au Japon depuis 1989 pour les indications énumérées ci-dessous.

• Amélioration de la démarche figée et des étourdissements en se levant chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.
• Amélioration de l'hypotension orthostatique, de la syncope et des étourdissements en se levant chez les patients atteints du syndrome de Shy-Drager et de la polyneuropathie amyloïde familiale.
• Amélioration des symptômes suivants d'hypotension orthostatique chez les patients sous hémodialyse : étourdissements, sensation de tête légère, étourdissements en se levant, malaise et faiblesse.

Chelsea émet l'hypothèse que ces indications ont une déficience ou une absence d'activité du neurotransmetteur adrénergique NE qui peut être affectée par l'utilisation d'un promédicament NE.

Dans les études cliniques de phase 1 menées chez des sujets japonais et caucasiens, la droxidopa a été bien tolérée et aucune différence n'a été notée dans l'absorption orale entre les deux groupes. Hormis une augmentation modérée de la fréquence cardiaque chez un sujet caucasien (recevant 600 mg de droxidopa), qui a été considérée comme pouvant être liée au médicament à l'étude, aucun autre événement indésirable (EI) n'a été considéré comme étant lié au traitement par la droxidopa. La concentration plasmatique maximale (Cmax) a été atteinte entre 2 et 3 heures après des doses orales uniques de droxidopa (100 à 900 mg). La demi-vie d'élimination plasmatique (t½) de la droxidopa était de 1,4 à 1,5 heure et environ 15 % du médicament a été récupéré sous forme inchangée dans les urines. Aucune accumulation de médicament n'a été observée après plusieurs doses orales de droxidopa (300 mg deux fois par jour pendant 5 jours).

Bien que l'on pense que les effets thérapeutiques de la droxidopa sont dus à la conversion de la droxidopa en NE, le principal métabolite de la droxidopa est la droxidopa méthylée (3-OM-DOPS).

Après administration de doses uniques de 100 mg et 300 mg à des volontaires sains, la droxidopa, la 3-OM-DOPS et la NE ont été observées dans les urines. Les excrétions sur 24 heures de la droxidopa et du 3-OM-DOPS représentaient environ 15 % et 8 % de la dose administrée (3-OM-DOPS non corrigé du poids moléculaire), ce qui suggère que la fonction rénale peut avoir un impact sur la clairance de la droxidopa et du 3-OM-DOPS. OM-DOPS.1,2 Une étude pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints d'insuffisance autonome primaire a indiqué que l'augmentation de l'âge était associée à une diminution de la clairance de la droxidopa et du 3 OM DOPS (la clairance apparente a diminué de 0,8 % par année d'âge [par rapport à l'âge de 65 ans]). En outre, il a été identifié que les patients prenant simultanément de la L-Dopa ou des dérivés de la dopamine présentaient environ 50 % de la clairance observée chez les patients ne prenant pas de droxidopa. 6 Du point de vue de l'innocuité, la droxidopa a été généralement très bien tolérée par une grande variété de populations de patients.

En tant que précurseur de la NE pouvant être administré par voie orale, la droxidopa devrait fournir une thérapie pour le NOH chez les patients présentant une insuffisance autonome associée à des maladies neurodégénératives.

La brochure de l'investigateur3 doit être examinée pour une description complète de l'expérience non clinique et clinique avec la droxidopa.

2.0 Objectifs 2.1 Objectif principal L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la pharmacocinétique (PK) de la droxidopa chez des sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère et d'insuffisance rénale terminale après une dose orale unique par rapport à des sujets sains appariés ayant une fonction rénale normale.

Les paramètres PK Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ et CLr sont considérés comme les paramètres primaires pour l'évaluation.

2.2 Objectif secondaire L'objectif secondaire de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la Droxidopa chez des sujets sains appariés et chez ceux souffrant d'insuffisance rénale légère à sévère et d'IRT par le biais des EI des participants et des mesures de laboratoire.

3.0 Plan d'investigation 3.1 Description de l'étude Cette étude sera une étude en ouvert, à traitement unique, à dose unique et en groupes parallèles pour évaluer la pharmacocinétique de la droxidopa chez des sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère et d'IRT après une dose unique par rapport à des sujets sains appariés avec une fonction rénale normale.