En multisenter, åpen etikettstudie

Introduksjon Droxidopa (L-DOPS) er et oralt administrert, syntetisk katekolamin som omdannes til den sympatiske nevrotransmitteren noradrenalin (NE) gjennom et enkelt trinn med dekarboksylering av det endogene enzymet 3,4-dihydroksyfenylalanin (DOPA) dekarboksylase. Droxidopa ble opprinnelig utviklet av Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd., og har blitt markedsført i Japan siden 1989 for indikasjonene som er oppført nedenfor.

• Forbedring av frossen gange og svimmelhet ved oppreisning hos pasienter med Parkinsons sykdom.
• Forbedring av ortostatisk hypotensjon, synkope og svimmelhet ved oppreisning hos pasienter med Shy-Drager syndrom og familiær amyloid polynevropati.
• Forbedring av følgende symptomer på ortostatisk hypotensjon hos pasienter som gjennomgår hemodialyse: svimmelhet, svimmelhet, svimmelhet ved oppreisning, ubehag og svakhet.

Chelsea antar at disse indikasjonene har en mangel eller mangel på aktivitet av den adrenerge nevrotransmitteren NE som kan påvirkes ved bruk av et NE-prodrug.

I kliniske fase 1-studier utført på japanske og kaukasiske forsøkspersoner, ble droksidopa godt tolerert, og det ble ikke observert forskjeller i oral absorpsjon mellom de to gruppene. Bortsett fra en moderat økning i hjertefrekvens hos en kaukasisk pasient (som fikk 600 mg droksidopa), som ble ansett for å være mulig relatert til studiemedisin, var det ingen andre bivirkninger (AE) som ble ansett for å være relatert til behandling med droksidopa. Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) ble nådd mellom 2 og 3 timer etter enkle, orale doser av droksidopa (100 til 900 mg). Plasmaeliminasjonshalveringstiden (t½) for droksidopa var 1,4 - 1,5 timer og ca. 15 % av legemidlet ble gjenvunnet uendret i urinen. Ingen legemiddelakkumulering ble observert etter gjentatt oral dosering med droxidopa (300 mg to ganger daglig i 5 dager).

Selv om de terapeutiske effektene av droxidopa antas å skyldes omdannelsen av droxidopa til NE, er hovedmetabolitten til droxidopa metylert droksidopa (3-OM-DOPS).

Etter administrering av enkeltdoser på 100 mg og 300 mg til friske frivillige, ble droksidopa, 3-OM-DOPS og NE observert i urinen. 24-timers utskillelsen av droxidopa og 3-OM-DOPS utgjorde omtrent 15 % og 8 % av den administrerte dosen (3-OM-DOPS ukorrigert for molekylvekt), noe som tyder på at nyrefunksjonen kan påvirke clearance av droxidopa og 3- OM-DOPS.1,2 En populasjons-PK-studie utført på pasienter med primær autonom svikt indikerte at økende alder var assosiert med redusert clearance av både droxidopa og 3 OM DOPS (tilsynelatende clearance redusert med 0,8 % per år gammel [referert til alder 65 år]). Videre ble det identifisert at pasienter som samtidig tok L-Dopa eller dopaminderivater hadde omtrent 50 % av clearance sett hos pasienter som ikke tok droksidopa. 6 Fra et sikkerhetsperspektiv har droksidopa generelt vært svært godt tolerert over en lang rekke pasientpopulasjoner.

Som en forløper for NE som kan administreres oralt, forventes droxidopa å gi en terapi for NOH hos pasienter med autonom svikt assosiert med nevrodegenerative sykdommer.

Utforskerens brosjyre3 bør gjennomgås for en fullstendig beskrivelse av den ikke-kliniske og kliniske erfaringen med droxidopa.

2.0 Mål 2.1 Primært mål Hovedmålet med denne studien er å evaluere farmakokinetikken (PK) til droksidopa hos personer med mild, moderat og alvorlig nyresvikt og ESRD etter en enkelt oral dose sammenlignet med matchede friske personer med normal nyrefunksjon.

PK-parametrene Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ og CLr regnes som de primære parametrene for evaluering.

2.2 Sekundært mål Det sekundære målet med denne studien er å vurdere sikkerheten og toleransen til Droxidopa hos matchede friske forsøkspersoner og de med mild til alvorlig nyresvikt og ESRD gjennom deltakende AE ​​og laboratorietiltak.

3.0 Undersøkelsesplan 3.1 Studiebeskrivelse Denne studien vil være en åpen, enkelt-behandling, enkeltdose, parallell gruppestudie for å evaluere PK av droxidopa hos personer med mild, moderat og alvorlig nyredysfunksjon og ESRD etter en enkeltdose sammenlignet til matchede friske forsøkspersoner med normal nyrefunksjon.