Monikeskus, avoin tutkimus

Johdanto Droxidopa (L-DOPS) on suun kautta annettava synteettinen katekoliamiini, joka muuttuu sympaattiseksi välittäjäaineeksi norepinefriiniksi (NE) yhden dekarboksylaatiovaiheen kautta endogeenisen entsyymin 3,4-dihydroksifenyylialaniini (DOPA) dekarboksylaasin vaikutuksesta. Droxidopan on alun perin kehittänyt Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd., ja sitä on markkinoitu Japanissa vuodesta 1989 alla lueteltuihin käyttöaiheisiin.

• Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden jäätyneen kävelyn ja huimauksen parantaminen seisomaan noustessa.
• Ortostaattisen hypotension, pyörtymisen ja huimauksen paraneminen seisomaan noustessa potilailla, joilla on Shy-Dragerin oireyhtymä ja familiaalinen amyloidipolyneuropatia.
• Seuraavien ortostaattisen hypotension oireiden paraneminen hemodialyysipotilailla: huimaus, huimaus, huimaus seisomaan noustessa, huonovointisuus ja heikkous.

Chelsea olettaa, että näissä indikaatioissa on adrenergisen välittäjäaineen NE puute tai sen aktiivisuuden puute, johon NE-aihiolääkkeen käyttö voi vaikuttaa.

Japanilaisilla ja valkoihoisilla koehenkilöillä tehdyissä vaiheen 1 kliinisissä tutkimuksissa droksidopa oli hyvin siedetty, eikä eroja havaittu oraalisessa imeytymisessä näiden kahden ryhmän välillä. Lukuun ottamatta maltillista sydämen sykkeen nousua yhdellä valkoihoisella koehenkilöllä (sai 600 mg droksidopaa), jonka katsottiin mahdollisesti liittyvän tutkimuslääkitykseen, ei muita haittatapahtumia (AE), joiden katsottiin liittyvän droksidopahoitoon. Plasman huippupitoisuus (Cmax) saavutettiin 2–3 tunnin kuluttua oraalisista kerta-annoksesta droksidopaa (100–900 mg). Droksidopan eliminaation puoliintumisaika plasmassa (t½) oli 1,4-1,5 tuntia ja noin 15 % lääkkeestä erittyi muuttumattomana virtsaan. Lääkkeen kertymistä ei havaittu toistuvan oraalisen droksidopa-annoksen (300 mg kahdesti vuorokaudessa 5 päivän ajan) jälkeen.

Vaikka droksidopan terapeuttisten vaikutusten uskotaan johtuvan droksidopan muuttumisesta NE:ksi, droksidopan päämetaboliitti on metyloitu droksidopa (3-OM-DOPS).

Kun terveille vapaaehtoisille annettiin kerta-annoksia 100 mg ja 300 mg, virtsassa havaittiin droksidopaa, 3-OM-DOPSia ja NE:tä. Droksidopan ja 3-OM-DOPS:n 24 tunnin erittyminen vastasi noin 15 % ja 8 % annetusta annoksesta (3-OM-DOPS korjaamaton molekyylipainon mukaan), mikä viittaa siihen, että munuaisten toiminta saattaa vaikuttaa droksidopan ja 3-OM-DOPSin puhdistumaan. OM-DOPS.1,2 Populaatio-PK-tutkimus, joka tehtiin potilailla, joilla oli primaarinen autonominen vajaatoiminta, osoitti, että iän lisääntyminen liittyi sekä droksidopan että 3 OM DOPS:n vähentyneeseen puhdistumaan (näennäinen puhdistuma pieneni 0,8 % ikää kohden [65 vuoden ikään]). Lisäksi tunnistettiin, että potilaalla, joka otti samanaikaisesti L-dopaa tai dopamiinijohdannaisia, oli noin 50 % puhdistumasta, joka havaittiin potilailla, jotka eivät käyttäneet droksidopaa. 6 Turvallisuuden näkökulmasta droksidopa on yleensä ollut erittäin hyvin siedetty useissa eri potilasryhmissä.

NE:n esiasteena, jota voidaan antaa suun kautta, droxidopan odotetaan tarjoavan NOH:n hoitoa potilailla, joilla on neurodegeneratiivisiin sairauksiin liittyvä autonominen vajaatoiminta.

Tutkijan esite3 tulee tarkistaa täydellisen kuvauksen saamiseksi ei-kliinisistä ja kliinisistä kokemuksista droksidopalla.

2.0 Tavoitteet 2.1 Ensisijainen tavoite Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida droksidopan farmakokinetiikkaa (PK) potilailla, joilla on lievä, keskivaikea ja vaikea munuaisten vajaatoiminta ja ESRD kerta-annoksen jälkeen verrattuna vastaaviin terveisiin koehenkilöihin, joilla on normaali munuaisten toiminta.

PK-parametreja Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ ja CLr pidetään arvioinnin ensisijaisina parametreina.

2.2 Toissijainen tavoite Tämän tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on arvioida Droxidopan turvallisuutta ja siedettävyyttä vastaavilla terveillä koehenkilöillä ja potilailla, joilla on lievä tai vaikea munuaisten vajaatoiminta ja ESRD osallistuvien haittavaikutusten ja laboratoriotoimenpiteiden avulla.

3.0 Tutkimussuunnitelma 3.1 Tutkimuksen kuvaus Tämä tutkimus on avoin, kerta-annos, rinnakkaisryhmätutkimus, jossa arvioidaan droksidopan farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on lievä, keskivaikea ja vaikea munuaisten vajaatoiminta ja ESRD yhden annoksen vertailun jälkeen. terveille koehenkilöille, joilla on normaali munuaisten toiminta.