Multicentrická, otevřená studie

Úvod Droxidopa (L-DOPS) je perorálně podávaný syntetický katecholamin, který je konvertován na sympatický neurotransmiter norepinefrin (NE) prostřednictvím jediného kroku dekarboxylace endogenním enzymem 3,4-dihydroxyfenylalanin (DOPA) dekarboxylázou. Droxidopa byla původně vyvinuta společností Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. a od roku 1989 se prodává v Japonsku pro níže uvedené indikace.

• Zlepšení ztuhlé chůze a závratě při vstávání u pacientů s Parkinsonovou chorobou.
• Zlepšení ortostatické hypotenze, synkopy a závratí při vstávání u pacientů se syndromem Shy-Drager a familiární amyloidní polyneuropatií.
• Zlepšení následujících příznaků ortostatické hypotenze u pacientů podstupujících hemodialýzu: závratě, pocit točení hlavy, závratě při vstávání, malátnost a slabost.

Chelsea předpokládá, že tyto indikace mají nedostatek nebo nedostatek aktivity adrenergního neurotransmiteru NE, který může být ovlivněn použitím NE proléčiva.

V klinických studiích fáze 1 provedených u japonských a kavkazských subjektů byla droxidopa dobře tolerována a nebyly zaznamenány žádné rozdíly v perorální absorpci mezi těmito dvěma skupinami. Kromě mírného zvýšení srdeční frekvence u jednoho bělošského subjektu (užívajícího 600 mg droxidopa), které bylo považováno za možnou souvislost se studovanou medikací, nebyly zaznamenány žádné další nežádoucí příhody (AE), které by byly považovány za související s léčbou droxidopa. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) bylo dosaženo za 2 až 3 hodiny po jednorázové perorální dávce droxidopa (100 až 900 mg). Plazmatický eliminační poločas (t½) droxidopa byl 1,4 - 1,5 hodiny a přibližně 15 % léku bylo nalezeno v nezměněné podobě močí. Po opakovaném perorálním podání droxidopa (300 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů) nebyla pozorována žádná akumulace léku.

Ačkoli se předpokládá, že terapeutické účinky droxidopa jsou způsobeny konverzí droxidopa na NE, hlavním metabolitem droxidopa je methylovaná droxidopa (3-OM-DOPS).

Po podání jednotlivých dávek 100 mg a 300 mg zdravým dobrovolníkům byly v moči pozorovány droxidopa, 3-OM-DOPS a NE. 24hodinové vylučování droxidopa a 3-OM-DOPS představovalo přibližně 15 % a 8 % podané dávky (3-OM-DOPS nekorigovaný na molekulovou hmotnost), což naznačuje, že funkce ledvin může ovlivnit clearance droxidopa a 3- OM-DOPS.1,2 Populační PK studie provedená u pacientů s primárním autonomním selháním ukázala, že zvyšující se věk byl spojen se sníženou clearance droxidopa i 3 OM DOPS (zdánlivá clearance se snížila o 0,8 % za rok věku [vztaženo na věk 65 let]). Dále bylo zjištěno, že pacienti, kteří současně užívali L-Dopa nebo deriváty dopaminu, měli přibližně 50 % clearance pozorované u pacientů, kteří neužívali droxidopa. 6 Z hlediska bezpečnosti je droxidopa obecně velmi dobře snášena širokou škálou populací pacientů.

Očekává se, že droxidopa jako prekurzor NE, který může být podáván orálně, poskytne terapii NOH u pacientů s autonomním selháním spojeným s neurodegenerativními onemocněními.

Úplný popis neklinických a klinických zkušeností s droxidopa by měl být přezkoumán v brožuře pro zkoušejícího3.

2.0 Cíle 2.1 Primární cíl Primárním cílem této studie je vyhodnotit farmakokinetiku (PK) droxidopa u subjektů s mírnou, středně těžkou a těžkou renální dysfunkcí a ESRD po jednorázové perorální dávce ve srovnání s odpovídajícími zdravými subjekty s normální funkcí ledvin.

PK parametry Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ a CLr jsou považovány za primární parametry pro hodnocení.

2.2 Sekundární cíl Sekundárním cílem této studie je zhodnotit bezpečnost a snášenlivost Droxidopa u zdravých subjektů a pacientů s mírnou až těžkou renální dysfunkcí a ESRD prostřednictvím účastnických AE a laboratorních měření.

3.0 Plán vyšetřování 3.1 Popis studie Tato studie bude otevřenou studií s jednorázovou léčbou, jednou dávkou, paralelní skupinovou studií k vyhodnocení PK droxidopa u subjektů s mírnou, středně těžkou a těžkou renální dysfunkcí a ESRD po porovnání jedné dávky odpovídajícím zdravým subjektům s normální funkcí ledvin.