Многоцентровое открытое исследование

Введение Дроксидопа (L-DOPS) представляет собой перорально вводимый синтетический катехоламин, который превращается в симпатический нейротрансмиттер норэпинефрин (NE) посредством одностадийного декарбоксилирования эндогенным ферментом 3,4-дигидроксифенилаланин (DOPA) декарбоксилазой. Дроксидопа была первоначально разработана Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. и продается в Японии с 1989 года по показаниям, перечисленным ниже.

• Улучшение застывшей походки и головокружения при вставании у пациентов с болезнью Паркинсона.
• Уменьшение ортостатической гипотензии, обморока и головокружения при вставании у пациентов с синдромом Шай-Дрейгера и семейной амилоидной полинейропатией.
• Улучшение следующих симптомов ортостатической гипотензии у больных, находящихся на гемодиализе: головокружение, предобморочное состояние, головокружение при вставании, недомогание и слабость.

Челси предполагает, что эти показания связаны с дефицитом или отсутствием активности адренергического нейротрансмиттера НЭ, на который может повлиять использование пролекарства НЭ.

В клинических исследованиях фазы 1, проведенных у японцев и представителей европеоидной расы, дроксидопа хорошо переносилась, и не было отмечено различий в пероральной абсорбции между двумя группами. Помимо умеренного увеличения частоты сердечных сокращений у одного субъекта европеоидной расы (принимавшего 600 мг дроксидопа), которое, как было сочтено, возможно, связано с приемом исследуемого препарата, других нежелательных явлений (НЯ), которые считались связанными с лечением дроксидопой, не наблюдалось. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 2–3 часа после однократного перорального приема дроксидопа (от 100 до 900 мг). Период полувыведения из плазмы (t½) дроксидопа составляет 1,4–1,5 часа, и примерно 15% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. После многократного перорального приема дроксидопа (300 мг два раза в день в течение 5 дней) кумуляции препарата не наблюдалось.

Хотя считается, что терапевтические эффекты дроксидопа обусловлены превращением дроксидопа в NE, основным метаболитом дроксидопа является метилированная дроксидопа (3-OM-DOPS).

После введения однократных доз 100 мг и 300 мг здоровым добровольцам в моче наблюдались дроксидопа, 3-ОМ-ДОФС и НЭ. 24-часовая экскреция дроксидопа и 3-ОМ-ДОФС составляет приблизительно 15% и 8% введенной дозы (3-ОМ-ДОФС без поправки на молекулярную массу), что свидетельствует о том, что функция почек может влиять на клиренс дроксидопа и 3-ОМ-ДОФС. ОМ-ДОПС.1,2 Популяционное фармакокинетическое исследование, проведенное у пациентов с первичной вегетативной недостаточностью, показало, что увеличение возраста было связано со снижением клиренса как дроксидопа, так и 3 ОМ ДОФС (очевидный клиренс снижался на 0,8% в год [относительно возраста 65 лет]). Кроме того, было установлено, что у пациентов, одновременно принимающих L-Dopa или производные допамина, наблюдался примерно 50% клиренс, наблюдаемый у пациентов, не принимавших дроксидопа. 6 С точки зрения безопасности дроксидопа, как правило, очень хорошо переносится большим количеством пациентов.

Ожидается, что в качестве предшественника НЭ, который можно вводить перорально, дроксидопа обеспечит терапию НОГ у пациентов с вегетативной недостаточностью, связанной с нейродегенеративными заболеваниями.

Необходимо просмотреть Брошюру исследователя3 для полного описания неклинического и клинического опыта применения дроксидопа.

2.0 Цели 2.1 Основная цель Основной целью данного исследования является оценка фармакокинетики (ФК) дроксидопа у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной дисфункцией и терминальной стадией почечной недостаточности после однократного перорального приема по сравнению с соответствующими здоровыми субъектами с нормальной функцией почек.

ФК-параметры Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ и CLr считаются основными параметрами для оценки.

2.2 Второстепенная цель Второстепенной целью данного исследования является оценка безопасности и переносимости дроксидопа у соответствующих здоровых субъектов и лиц с почечной дисфункцией от легкой до тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности с помощью НЯ участников и лабораторных показателей.

3.0 План исследования 3.1 Описание исследования Это исследование представляет собой открытое исследование с однократным введением однократной дозы в параллельных группах для оценки фармакокинетики дроксидопа у субъектов с легкой, умеренной и тяжелой почечной дисфункцией и тХПН после однократной дозы по сравнению с сопоставимым здоровым субъектам с нормальной функцией почек.