En multi-center, open-label undersøgelse

Introduktion Droxidopa (L-DOPS) er en oralt administreret, syntetisk katekolamin, der omdannes til den sympatiske neurotransmitter noradrenalin (NE) gennem et enkelt trin af decarboxylering af det endogene enzym 3,4-dihydroxyphenylalanin (DOPA) decarboxylase. Droxidopa blev oprindeligt udviklet af Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd., og har været markedsført i Japan siden 1989 for indikationerne anført nedenfor.

• Forbedring af frossen gang og svimmelhed ved at rejse sig op hos patienter med Parkinsons sygdom.
• Forbedring af ortostatisk hypotension, synkope og svimmelhed ved at rejse sig op hos patienter med Shy-Drager syndrom og familiær amyloid polyneuropati.
• Forbedring af følgende symptomer på ortostatisk hypotension hos patienter, der gennemgår hæmodialyse: svimmelhed, svimmelhed, svimmelhed ved at rejse sig, utilpashed og svaghed.

Chelsea antager, at disse indikationer har en mangel eller mangel på aktivitet af den adrenerge neurotransmitter NE, som kan påvirkes af brugen af ​​et NE-prodrug.

I kliniske fase 1-studier udført med japanske og kaukasiske forsøgspersoner blev droxidopa godt tolereret, og der blev ikke bemærket forskelle i oral absorption mellem de to grupper. Bortset fra en moderat stigning i hjertefrekvensen hos en kaukasisk forsøgsperson (der fik 600 mg droxidopa), som blev anset for muligvis at være relateret til undersøgelsesmedicin, var der ingen andre bivirkninger (AE'er), der blev anset for at være relateret til droxidopa-behandling. Den maksimale plasmakoncentration (Cmax) blev nået mellem 2 og 3 timer efter enkelte orale doser af droxidopa (100 til 900 mg). Plasmaelimineringshalveringstiden (t½) for droxidopa var 1,4 - 1,5 timer, og ca. 15 % af lægemidlet blev genfundet uændret i urinen. Ingen lægemiddelakkumulering blev observeret efter flere orale doseringer med droxidopa (300 mg to gange dagligt i 5 dage).

Selvom de terapeutiske virkninger af droxidopa menes at skyldes omdannelsen af ​​droxidopa til NE, er droxidopas hovedmetabolit methyleret droxidopa (3-OM-DOPS).

Efter administration af enkeltdoser på 100 mg og 300 mg til raske frivillige blev droxidopa, 3-OM-DOPS og NE observeret i urinen. 24-timers udskillelsen af ​​droxidopa og 3-OM-DOPS udgjorde ca. 15 % og 8 % af den administrerede dosis (3-OM-DOPS ukorrigeret for molekylvægt), hvilket tyder på, at nyrefunktionen kan påvirke clearance af droxidopa og 3- OM-DOPS.1,2 Et populations-PK-studie udført med patienter med primært autonomt svigt indikerede, at stigende alder var forbundet med nedsat clearance af både droxidopa og 3 OM DOPS (tilsyneladende clearance faldt 0,8 % pr. alderen [refereret til alder 65 år]). Yderligere blev det identificeret, at patienter, der samtidig tog L-Dopa eller dopaminderivater, havde ca. 50 % af clearance set hos patienter, der ikke tog droxidopa. 6 Fra et sikkerhedsperspektiv er droxidopa generelt blevet meget veltolereret på tværs af en lang række patientpopulationer.

Som en forløber for NE, der kan administreres oralt, forventes droxidopa at give en terapi for NOH hos patienter med autonomt svigt forbundet med neurodegenerative sygdomme.

Investigator's Brochure3 bør gennemgås for en fuldstændig beskrivelse af den ikke-kliniske og kliniske erfaring med droxidopa.

2.0 Mål 2.1 Primært mål Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere farmakokinetikken (PK) af droxidopa hos personer med mild, moderat og svær nyreinsufficiens og ESRD efter en enkelt oral dosis sammenlignet med matchede raske forsøgspersoner med normal nyrefunktion.

PK-parametrene Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ og CLr betragtes som de primære parametre til evaluering.

2.2 Sekundært mål Det sekundære formål med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Droxidopa hos matchede raske forsøgspersoner og dem med mild til svær nyreinsufficiens og ESRD gennem deltagerbivirkninger og laboratorieforanstaltninger.

3.0 Undersøgelsesplan 3.1 Undersøgelsesbeskrivelse Dette studie vil være et åbent, enkelt-behandlings-, enkeltdosis-, parallelgruppestudie for at evaluere PK af droxidopa hos personer med mild, moderat og svær nyreinsufficiens og ESRD efter en enkelt dosis sammenlignet til matchede raske forsøgspersoner med normal nyrefunktion.