多施設非盲検試験

ドロキシドパ (L-DOPS) は経口投与される合成カテコールアミンであり、内因性酵素 3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン (DOPA) デカルボキシラーゼによる脱炭酸の単一ステップによって交感神経伝達物質ノルエピネフリン (NE) に変換されます。 ドロキシドパは住友製薬株式会社が開発し、日本では 1989 年から下記の適応症で上市されています。

• パーキンソン病患者の立ちくらみや立ちくらみの改善。
• シャイ・ドレーガー症候群および家族性アミロイドポリニューロパシー患者における起立性低血圧、失神、および立ちくらみの改善。
• 血液透析患者の起立性低血圧症に伴う次の諸症状の改善：めまい、ふらつき、立ちくらみ、倦怠感、脱力感

Chelsea は、これらの適応症は、NE プロドラッグの使用によって影響を受ける可能性があるアドレナリン神経伝達物質 NE の欠乏または活性の欠如を示していると仮定しています。

日本人と白人を対象に実施された第 1 相臨床試験では、ドロキシドパの忍容性は良好であり、2 つのグループ間で経口吸収に差は見られませんでした。 1 人の白人被験者 (ドロキシドパ 600 mg を投与) の心拍数の中程度の増加は別として、研究薬に関連すると考えられたが、ドロキシドパ治療に関連すると考えられる他の有害事象 (AE) はなかった。 最大血漿濃度 (Cmax) は、ドロキシドパ (100 ～ 900 mg) の単回経口投与後 2 ～ 3 時間で到達しました。 ドロキシドパの血漿排出半減期 (t½) は 1.4 ～ 1.5 時間で、薬物の約 15% が変化せずに尿中に回収されました。 ドロキシドパ（300 mg を 1 日 2 回、5 日間）を複数回経口投与した後、薬物の蓄積は観察されませんでした。

ドロキシドパの治療効果は、ドロキシドパの NE への変換によるものと考えられていますが、ドロキシドパの主な代謝産物はメチル化ドロキシドパ (3-OM-DOPS) です。

健康なボランティアに 100 mg および 300 mg を単回投与した後、ドロキシドパ、3-OM-DOPS、および NE が尿中に観察されました。 ドロキシドパと 3-OM-DOPS の 24 時間排泄は、投与量の約 15% と 8% を占めており (3-OM-DOPS 分子量補正なし)、腎機能がドロキシドパと 3- OM-DOPS.1,2 原発性自律神経失調症の患者で実施された集団 PK 研究では、年齢の増加がドロキシドパと 3 OM DOPS の両方のクリアランスの減少と関連していることが示されました (見かけのクリアランスは年齢ごとに 0.8% 減少しました [65 歳を基準])。 さらに、L-ドーパまたはドーパミン誘導体を同時に服用している患者は、ドロキシドパを服用していない患者で見られるクリアランスの約 50% を有することが確認されました。 6 安全性の観点から、ドロキシドパは一般に、多種多様な患者集団で非常に良好な忍容性を示しています。

経口投与できる NE の前駆体として、ドロキシドパは、神経変性疾患に関連する自律神経不全患者の NOH の治療法を提供することが期待されています。

ドロキシドパの非臨床的および臨床的経験の完全な説明については、治験責任医師のパンフレット 3 を確認する必要があります。

2.0 目的 2.1 主な目的 この研究の主な目的は、軽度、中等度、および重度の腎機能障害および ESRD を有する被験者におけるドロキシドパの薬物動態 (PK) を、正常な腎機能を有する対応する健康な被験者と比較して、単回経口投与後に評価することです。

PK パラメーター Cmax、Tmax、AUC(inf)、CL/F、Vz/F、t½、および CLr は、評価のための主要なパラメーターと見なされます。

2.2 副次的な目的 この研究の副次的な目的は、参加者の AE および実験室での測定を通じて、対応する健康な被験者および軽度から重度の腎機能障害および ESRD を有する被験者におけるドロキシドパの安全性および忍容性を評価することです。

3.0 調査計画 3.1 研究の説明 この研究は、軽度、中等度、および重度の腎機能障害を有する被験者におけるドロキシドパの PK と、単回投与後の ESRD を比較するための非盲検、単回治療、単回投与、並行群間試験です。正常な腎機能を持つ健康な被験者に一致させます。