Un estudio multicéntrico de etiqueta abierta

Introducción La droxidopa (L-DOPS) es una catecolamina sintética administrada por vía oral que se convierte en el neurotransmisor simpático norepinefrina (NE) a través de un solo paso de descarboxilación por la enzima endógena 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) descarboxilasa. Droxidopa fue desarrollado originalmente por Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. y se comercializa en Japón desde 1989 para las indicaciones que se enumeran a continuación.

• Mejora de la marcha congelada y mareos al ponerse de pie en pacientes con enfermedad de Parkinson.
• Mejora de la hipotensión ortostática, síncope y mareos al ponerse de pie en pacientes con síndrome de Shy-Drager y polineuropatía amiloide familiar.
• Mejora de los siguientes síntomas de hipotensión ortostática en pacientes sometidos a hemodiálisis: mareos, sensación de mareo, mareos al ponerse de pie, malestar general y debilidad.

Chelsea plantea la hipótesis de que estas indicaciones tienen una deficiencia o falta de actividad del neurotransmisor adrenérgico NE que puede verse afectado por el uso de un profármaco NE.

En estudios clínicos de Fase 1 realizados en sujetos japoneses y caucásicos, la droxidopa fue bien tolerada y no se observaron diferencias en la absorción oral entre los dos grupos. Aparte de un aumento moderado en la frecuencia cardíaca en un sujeto caucásico (que recibió 600 mg de droxidopa), que se consideró posiblemente relacionado con la medicación del estudio, no hubo otros eventos adversos (EA) que se consideraron relacionados con el tratamiento con droxidopa. La concentración plasmática máxima (Cmax) se alcanzó entre 2 y 3 horas después de dosis orales únicas de droxidopa (100 a 900 mg). La vida media de eliminación plasmática (t½) de la droxidopa fue de 1,4 a 1,5 horas y aproximadamente el 15 % del fármaco se recuperó sin cambios en la orina. No se observó acumulación del fármaco después de múltiples dosis orales de droxidopa (300 mg dos veces al día durante 5 días).

Aunque se cree que los efectos terapéuticos de la droxidopa se deben a la conversión de droxidopa en NE, el principal metabolito de la droxidopa es la droxidopa metilada (3-OM-DOPS).

Después de la administración de dosis únicas de 100 mg y 300 mg a voluntarios sanos, se observaron droxidopa, 3-OM-DOPS y NE en la orina. Las excreciones de 24 horas de droxidopa y 3-OM-DOPS representaron aproximadamente el 15 % y el 8 % de la dosis administrada (3-OM-DOPS sin corregir por peso molecular), lo que sugiere que la función renal puede afectar la depuración de droxidopa y 3-OM-DOPS. OM-DOPS.1,2 Un estudio farmacocinético poblacional realizado en pacientes con insuficiencia autonómica primaria indicó que el aumento de la edad se asoció con una disminución del aclaramiento tanto de droxidopa como de 3 OM DOPS (el aclaramiento aparente disminuyó un 0,8 % por año de edad [referido a la edad de 65 años]). Además, se identificó que los pacientes que tomaban L-Dopa o derivados de la dopamina al mismo tiempo tenían aproximadamente el 50 % del aclaramiento observado en los pacientes que no tomaban droxidopa. 6 Desde una perspectiva de seguridad, la droxidopa ha sido generalmente muy bien tolerada en una gran variedad de poblaciones de pacientes.

Como precursor de la NE que se puede administrar por vía oral, se espera que la droxidopa proporcione una terapia para la NOH en pacientes con insuficiencia autonómica asociada con enfermedades neurodegenerativas.

Se debe revisar el Folleto del investigador3 para obtener una descripción completa de la experiencia clínica y no clínica con droxidopa.

2.0 Objetivos 2.1 Objetivo principal El objetivo principal de este estudio es evaluar la farmacocinética (PK) de droxidopa en sujetos con disfunción renal leve, moderada y grave y ESRD después de una dosis oral única en comparación con sujetos sanos emparejados con función renal normal.

Los parámetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ y CLr se consideran los parámetros principales para la evaluación.

2.2 Objetivo secundario El objetivo secundario de este estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la droxidopa en sujetos sanos emparejados y aquellos con disfunción renal de leve a grave y ESRD a través de AA de los participantes y medidas de laboratorio.

3.0 Plan de investigación 3.1 Descripción del estudio Este estudio será un estudio abierto, de tratamiento único, de dosis única, de grupos paralelos para evaluar la farmacocinética de droxidopa en sujetos con disfunción renal leve, moderada y grave y ESRD después de una dosis única comparada a sujetos sanos emparejados con función renal normal.