Wieloośrodkowe badanie otwarte

Wprowadzenie Droksydopa (L-DOPS) to podawana doustnie, syntetyczna katecholamina, która jest przekształcana w współczulny neuroprzekaźnik norepinefrynę (NE) w pojedynczym etapie dekarboksylacji przez endogenny enzym dekarboksylazę 3,4-dihydroksyfenyloalaniny (DOPA). Droksydopa została pierwotnie opracowana przez firmę Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. i jest sprzedawana w Japonii od 1989 r. we wskazaniach wymienionych poniżej.

• Poprawa zamrożonego chodu i zawrotów głowy podczas wstawania u pacjentów z chorobą Parkinsona.
• Poprawa niedociśnienia ortostatycznego, omdleń i zawrotów głowy podczas wstawania u pacjentów z zespołem Shy-Dragera i rodzinną polineuropatią amyloidową.
• Łagodzenie następujących objawów niedociśnienia ortostatycznego u pacjentów poddawanych hemodializie: zawroty głowy, uczucie pustki w głowie, zawroty głowy podczas wstawania, złe samopoczucie i osłabienie.

Chelsea stawia hipotezę, że te wskazania mają niedobór lub brak aktywności adrenergicznego neuroprzekaźnika NE, na który może mieć wpływ zastosowanie proleku NE.

W badaniach klinicznych I fazy przeprowadzonych na osobach pochodzenia japońskiego i kaukaskiego droksidopa była dobrze tolerowana i nie odnotowano różnic we wchłanianiu po podaniu doustnym między obiema grupami. Oprócz umiarkowanego wzrostu częstości akcji serca u jednego osobnika rasy kaukaskiej (otrzymującego 600 mg droksidopy), który uznano za prawdopodobnie związany z badanym lekiem, nie wystąpiły żadne inne zdarzenia niepożądane (AE), które uznano za związane z leczeniem droksidopą. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) było osiągane między 2 a 3 godzinami po podaniu pojedynczych doustnych dawek droksidopy (100 do 900 mg). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza (t½) droksidopy wynosił 1,4 - 1,5 godziny, a około 15% leku wydalano w postaci niezmienionej z moczem. Nie obserwowano kumulacji leku po wielokrotnym doustnym podaniu droksidopy (300 mg dwa razy na dobę przez 5 dni).

Chociaż uważa się, że działanie terapeutyczne droksidopy wynika z konwersji droksidopy do NE, głównym metabolitem droksidopy jest metylowana droksidopa (3-OM-DOPS).

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczych dawek 100 mg i 300 mg w moczu obserwowano droksidopę, 3-OM-DOPS i NE. 24-godzinne wydalanie droksidopy i 3-OM-DOPS stanowiło około 15% i 8% podanej dawki (3-OM-DOPS nieskorygowanej o masę cząsteczkową), co sugeruje, że czynność nerek może wpływać na klirens droksidopy i 3-OM-DOPS OM-DOPS.1,2 Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z pierwotną niewydolnością układu autonomicznego wykazało, że wiek był związany ze zmniejszonym klirensem zarówno droksidopy, jak i 3 OM DOPS (pozorny klirens zmniejszał się o 0,8% na każdy rok życia [w odniesieniu do wieku 65 lat]). Ponadto stwierdzono, że pacjent przyjmujący jednocześnie L-Dopę lub pochodne dopaminy miał około 50% klirensu obserwowanego u pacjentów nieprzyjmujących droksidopy. 6 Z punktu widzenia bezpieczeństwa droksidopa była ogólnie bardzo dobrze tolerowana w wielu różnych populacjach pacjentów.

Oczekuje się, że jako prekursor NE, który można podawać doustnie, droksidopa zapewni terapię NOH u pacjentów z niewydolnością autonomiczną związaną z chorobami neurodegeneracyjnymi.

Broszura badacza3 powinna zostać przejrzana w celu uzyskania pełnego opisu nieklinicznego i klinicznego doświadczenia z droksidopą.

2.0 Cele 2.1 Główny cel Głównym celem tego badania jest ocena farmakokinetyki (PK) droksidopy u osób z łagodną, ​​umiarkowaną i ciężką dysfunkcją nerek oraz ESRD po podaniu pojedynczej dawki doustnej w porównaniu z dopasowanymi zdrowymi osobami z prawidłową czynnością nerek.

Parametry farmakokinetyczne Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ i CLr są uważane za podstawowe parametry do oceny.

2.2 Cel drugorzędny Celem drugorzędnym tego badania jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji droksidopy u dobranych zdrowych ochotników oraz osób z łagodną do ciężkiej dysfunkcją nerek i schyłkową niewydolnością nerek poprzez AE uczestników i pomiary laboratoryjne.

3.0 Plan badawczy 3.1 Opis badania To badanie będzie otwarte, prowadzone w grupach równoległych z pojedynczym leczeniem, pojedynczą dawką, w celu oceny farmakokinetyki droksidopy u pacjentów z łagodną, ​​umiarkowaną i ciężką dysfunkcją nerek oraz ESRD po podaniu pojedynczej dawki w porównaniu dopasowanym zdrowym osobom z prawidłową czynnością nerek.