Uno studio multicentrico in aperto

Introduzione Droxidopa (L-DOPS) è una catecolamina sintetica somministrata per via orale che viene convertita nel neurotrasmettitore simpatico norepinefrina (NE) attraverso un singolo passaggio di decarbossilazione da parte dell'enzima endogeno 3,4-diidrossifenilalanina (DOPA) decarbossilasi. Droxidopa è stato originariamente sviluppato da Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. ed è commercializzato in Giappone dal 1989 per le indicazioni elencate di seguito.

• Miglioramento dell'andatura congelata e vertigini in piedi in pazienti con malattia di Parkinson.
• Miglioramento di ipotensione ortostatica, sincope e vertigini in piedi in pazienti con sindrome di Shy-Drager e polineuropatia amiloide familiare.
• Miglioramento dei seguenti sintomi di ipotensione ortostatica in pazienti sottoposti a emodialisi: vertigini, sensazione di stordimento, vertigini quando ci si alza in piedi, malessere e debolezza.

Chelsea ipotizza che queste indicazioni abbiano una deficienza o mancanza di attività del neurotrasmettitore adrenergico NE che può essere influenzata dall'uso di un profarmaco NE.

Negli studi clinici di fase 1 condotti su soggetti giapponesi e caucasici, la droxidopa è stata ben tollerata e non sono state osservate differenze nell'assorbimento orale tra i due gruppi. A parte un moderato aumento della frequenza cardiaca in un soggetto caucasico (ricevuto 600 mg di droxidopa), che è stato considerato possibilmente correlato al farmaco in studio, non si sono verificati altri eventi avversi (AE) considerati correlati al trattamento con droxidopa. La massima concentrazione plasmatica (Cmax) è stata raggiunta tra 2 e 3 ore dopo singole dosi orali di droxidopa (da 100 a 900 mg). L'emivita di eliminazione plasmatica (t½) della droxidopa era di 1,4 - 1,5 ore e circa il 15% del farmaco è stato recuperato immodificato nelle urine. Non è stato osservato accumulo di farmaco dopo dosi orali multiple di droxidopa (300 mg due volte al giorno per 5 giorni).

Sebbene si ritenga che gli effetti terapeutici della droxidopa siano dovuti alla conversione della droxidopa in NE, il principale metabolita della droxidopa è la droxidopa metilata (3-OM-DOPS).

Dopo la somministrazione di singole dosi da 100 mg e 300 mg a volontari sani, nelle urine sono stati osservati droxidopa, 3-OM-DOPS e NE. Le escrezioni nelle 24 ore di droxidopa e 3-OM-DOPS rappresentavano circa il 15% e l'8% della dose somministrata (3-OM-DOPS non corretto per il peso molecolare), suggerendo che la funzione renale può influire sulla clearance di droxidopa e 3- OM-DOPS.1,2 Uno studio di farmacocinetica di popolazione condotto su pazienti con insufficienza autonomica primaria ha indicato che l'aumento dell'età era associato a una diminuzione della clearance sia di droxidopa che di 3 OM DOPS (la clearance apparente è diminuita dello 0,8% per anno di età [riferito all'età di 65 anni]). Inoltre è stato identificato che l'assunzione concomitante di L-dopa o derivati ​​della dopamina da parte del paziente presentava circa il 50% della clearance osservata con pazienti che non assumevano droxidopa. 6 Dal punto di vista della sicurezza, la droxidopa è stata generalmente molto ben tollerata in un'ampia varietà di popolazioni di pazienti.

Come precursore di NE che può essere somministrato per via orale, la droxidopa dovrebbe fornire una terapia per NOH in pazienti con insufficienza autonomica associata a malattie neurodegenerative.

L'Opuscolo dello sperimentatore3 deve essere rivisto per una descrizione completa dell'esperienza non clinica e clinica con droxidopa.

2.0 Obiettivi 2.1 Obiettivo primario L'obiettivo primario di questo studio è valutare la farmacocinetica (PK) di droxidopa in soggetti con disfunzione renale lieve, moderata e grave e ESRD dopo una singola dose orale rispetto a soggetti sani abbinati con funzione renale normale.

I parametri farmacocinetici Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ e CLr sono considerati i parametri primari per la valutazione.

2.2 Obiettivo secondario L'obiettivo secondario di questo studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità di Droxidopa in soggetti sani abbinati e in quelli con disfunzione renale da lieve a grave e ESRD attraverso gli eventi avversi dei partecipanti e misure di laboratorio.

3.0 Piano sperimentale 3.1 Descrizione dello studio Questo studio sarà uno studio in aperto, a trattamento singolo, a dose singola, a gruppi paralleli per valutare la farmacocinetica di droxidopa in soggetti con disfunzione renale lieve, moderata e grave e ESRD dopo una singola dose rispetto a soggetti sani abbinati con funzione renale normale.