Um estudo multicêntrico e aberto

Introdução Droxidopa (L-DOPS) é uma catecolamina sintética administrada por via oral que é convertida no neurotransmissor simpático norepinefrina (NE) por meio de uma única etapa de descarboxilação pela enzima endógena 3,4-diidroxifenilalanina (DOPA) descarboxilase. A Droxidopa foi originalmente desenvolvida pela Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. e é comercializada no Japão desde 1989 para as indicações listadas abaixo.

• Melhora da marcha congelada e tontura ao levantar em pacientes com doença de Parkinson.
• Melhora da hipotensão ortostática, síncope e tontura ao levantar em pacientes com síndrome de Shy-Drager e polineuropatia amiloide familiar.
• Melhora dos seguintes sintomas de hipotensão ortostática em pacientes submetidos à hemodiálise: tontura, tontura, tontura ao levantar, mal-estar e fraqueza.

Chelsea levanta a hipótese de que essas indicações têm uma deficiência ou falta de atividade do neurotransmissor adrenérgico NE, que pode ser afetado pelo uso de um pró-fármaco NE.

Nos estudos clínicos de Fase 1 conduzidos em indivíduos japoneses e caucasianos, a droxidopa foi bem tolerada e não foram observadas diferenças na absorção oral entre os dois grupos. Além de um aumento moderado na frequência cardíaca em um indivíduo caucasiano (recebendo 600 mg de droxidopa), que foi considerado possivelmente relacionado à medicação do estudo, não houve outros eventos adversos (EAs) considerados relacionados ao tratamento com droxidopa. A concentração plasmática máxima (Cmax) foi atingida entre 2 e 3 horas após doses orais únicas de droxidopa (100 a 900 mg). A meia-vida de eliminação plasmática (t½) da droxidopa foi de 1,4 a 1,5 horas e aproximadamente 15% da droga foi recuperada inalterada na urina. Nenhum acúmulo de droga foi observado após administração oral múltipla de droxidopa (300 mg duas vezes ao dia por 5 dias).

Embora se acredite que os efeitos terapêuticos da droxidopa sejam devidos à conversão da droxidopa em NE, o principal metabólito da droxidopa é a droxidopa metilada (3-OM-DOPS).

Após a administração de doses únicas de 100 mg e 300 mg a voluntários saudáveis, droxidopa, 3-OM-DOPS e NE foram observados na urina. As excreções de 24 horas de droxidopa e 3-OM-DOPS representaram aproximadamente 15% e 8% da dose administrada (3-OM-DOPS não corrigido para peso molecular), sugerindo que a função renal pode afetar a depuração de droxidopa e 3- OM-DOPS.1,2 Um estudo farmacocinético populacional realizado em pacientes com insuficiência autonômica primária indicou que o aumento da idade foi associado à diminuição da depuração da droxidopa e 3 OM DOPS (a depuração aparente diminuiu 0,8% por ano de idade [referente à idade de 65 anos]). Além disso, foi identificado que pacientes tomando L-Dopa ou derivados de dopamina concomitantemente tiveram aproximadamente 50% da depuração observada em pacientes que não tomaram droxidopa. 6 Do ponto de vista da segurança, a droxidopa tem sido geralmente muito bem tolerada em uma grande variedade de populações de pacientes.

Como um precursor da NE que pode ser administrado por via oral, espera-se que a droxidopa forneça uma terapia para o NOH em pacientes com insuficiência autonômica associada a doenças neurodegenerativas.

A Brochura do Investigador3 deve ser revisada para uma descrição completa da experiência não clínica e clínica com droxidopa.

2.0 Objetivos 2.1 Objetivo primário O objetivo primário deste estudo é avaliar a farmacocinética (PK) da droxidopa em indivíduos com disfunção renal leve, moderada e grave e ESRD após uma dose oral única em comparação com indivíduos saudáveis ​​pareados com função renal normal.

Os parâmetros PK Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ e CLr são considerados os parâmetros primários para avaliação.

2.2 Objetivo secundário O objetivo secundário deste estudo é avaliar a segurança e a tolerabilidade da Droxidopa em indivíduos saudáveis ​​pareados e naqueles com disfunção renal leve a grave e ESRD por meio de EAs participantes e medidas laboratoriais.

3.0 Plano de investigação 3.1 Descrição do estudo Este estudo será um estudo aberto, de tratamento único, dose única, grupo paralelo para avaliar a farmacocinética da droxidopa em indivíduos com disfunção renal leve, moderada e grave e doença renal terminal após uma dose única comparada para indivíduos saudáveis ​​pareados com função renal normal.