다기관 오픈 라벨 연구

소개 Droxidopa(L-DOPS)는 내인성 효소 3,4-dihydroxyphenylalanine(DOPA) decarboxylase에 의한 단일 단계의 탈카르복실화를 통해 교감 신경 전달 물질 노르에피네프린(NE)으로 전환되는 경구 투여 합성 카테콜아민입니다. Droxidopa는 원래 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd.에서 개발했으며 1989년부터 일본에서 아래 나열된 적응증으로 판매되었습니다.

• 파킨슨병 환자의 동결보행 및 기립시 현기증 개선.
• 샤이-드래거 증후군 및 가족성 아밀로이드 다발신경병증 환자의 기립성 저혈압, 실신, 기립 시 어지러움의 호전
• 혈액투석을 받는 환자의 기립성 저혈압의 다음 증상의 개선: 어지러움, 어찔어찔함, 일어설 때 현기증, 권태감, 허약함.

Chelsea는 이러한 적응증이 NE 프로드러그의 사용에 의해 영향을 받을 수 있는 아드레날린성 신경 전달 물질 NE의 결핍 또는 활동 부족을 가지고 있다고 가정합니다.

일본인과 백인을 대상으로 실시한 임상 1상 연구에서 드록시도파는 내약성이 우수했으며 두 그룹 간에 경구 흡수에 차이가 없었습니다. 연구 약물과 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 간주되는 한 백인 피험자(드록시도파 600mg 투여)의 심박수 증가 외에 드록시도파 치료와 관련이 있는 것으로 간주되는 다른 부작용(AE)은 없었습니다. 최대 혈장 농도(Cmax)는 드록시도파(100~900mg)를 단회 경구 투여한 후 2~3시간 후에 도달했습니다. 드록시도파의 혈장 제거 반감기(t½)는 1.4 - 1.5시간이었고 약물의 약 15%가 변화 없이 소변에서 회수되었습니다. 드록시도파(5일 동안 하루에 두 번 300mg)를 여러 번 경구 투여한 후 약물 축적이 관찰되지 않았습니다.

드록시도파의 치료 효과는 드록시도파가 NE로 전환되기 때문인 것으로 여겨지지만, 드록시도파의 주요 대사산물은 메틸화된 드록시도파(3-OM-DOPS)입니다.

건강한 지원자에게 100mg 및 300mg을 단회 투여한 후 소변에서 드록시도파, 3-OM-DOPS 및 NE가 관찰되었습니다. 드록시도파 및 3-OM-DOPS의 24시간 배설은 투여된 용량의 약 15% 및 8%를 차지했으며(분자량에 대해 보정되지 않은 3-OM-DOPS), 이는 신장 기능이 드록시도파 및 3-OM의 제거에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. OM-DOPS.1,2 원발성 자율신경 부전 환자를 대상으로 실시한 집단 PK 연구에서는 연령 증가가 드록시도파 및 3 OM DOPS 모두의 청소율 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다(명백한 청소율은 연령별로 0.8% 감소[65세 기준]). 또한 환자가 L-Dopa 또는 도파민 유도체를 동시에 복용하는 경우 드록시도파를 복용하지 않는 환자와 비교하여 약 50%의 청소율이 있는 것으로 확인되었습니다. 6 안전성 관점에서 드록시도파는 일반적으로 다양한 환자 집단에서 매우 잘 견딥니다.

경구 투여할 수 있는 NE의 전구체로서 드록시도파는 신경퇴행성 질환과 관련된 자율신경 부전 환자의 NOH에 대한 치료법을 제공할 것으로 기대됩니다.

드록시도파에 대한 비임상 및 임상 경험에 대한 완전한 설명을 위해 연구자 브로셔3를 검토해야 합니다.

2.0 목적 2.1 1차 목적 이 연구의 1차 목적은 경증, 중등도 및 중증 신장 기능 장애 및 ESRD가 있는 대상에서 단회 경구 투여 후 정상적인 신장 기능을 가진 일치하는 건강한 대상과 비교하여 드록시도파의 약동학(PK)을 평가하는 것입니다.

PK 매개변수 Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ 및 CLr은 평가를 위한 기본 매개변수로 간주됩니다.

2.2 2차 목적 이 연구의 2차 목적은 참가자 AE 및 실험실 측정을 통해 일치하는 건강한 피험자와 경도에서 중증의 신기능 장애 및 ESRD가 있는 대상에서 Droxidopa의 안전성과 내약성을 평가하는 것입니다.

3.0 연구 계획 3.1 연구 설명 이 연구는 경증, 중등도 및 중증 신기능 장애가 있는 피험자에서 드록시도파의 약동학을 평가하기 위한 공개 라벨, 단일 치료, 단일 투여, 병행 그룹 연구가 될 것입니다. 신장 기능이 정상인 건강한 피험자를 매칭했습니다.