Een multicenter, open-label onderzoek

Inleiding Droxidopa (L-DOPS) is een oraal toegediend, synthetisch catecholamine dat wordt omgezet in de sympathische neurotransmitter noradrenaline (NE) door middel van een enkele decarboxylatiestap door het endogene enzym 3,4-dihydroxyfenylalanine (DOPA)-decarboxylase. Droxidopa is oorspronkelijk ontwikkeld door Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. en wordt sinds 1989 in Japan op de markt gebracht voor de onderstaande indicaties.

• Verbetering van bevroren gang en duizeligheid bij het opstaan ​​bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
• Verbetering van orthostatische hypotensie, syncope en duizeligheid bij het opstaan ​​bij patiënten met het Shy-Drager-syndroom en familiaire amyloïde polyneuropathie.
• Verbetering van de volgende symptomen van orthostatische hypotensie bij patiënten die hemodialyse ondergaan: duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid bij het opstaan, malaise en zwakte.

Chelsea veronderstelt dat deze indicaties een deficiëntie of gebrek aan activiteit van de adrenerge neurotransmitter NE hebben, die kan worden beïnvloed door het gebruik van een NE-prodrug.

In klinische fase 1-onderzoeken, uitgevoerd bij Japanse en blanke proefpersonen, werd droxidopa goed verdragen en werden er geen verschillen waargenomen in orale absorptie tussen de twee groepen. Afgezien van een matige toename van de hartslag bij één blanke proefpersoon (die 600 mg droxidopa kreeg), waarvan werd aangenomen dat deze mogelijk verband hield met de onderzoeksmedicatie, waren er geen andere bijwerkingen die verband hielden met de behandeling met droxidopa. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) werd bereikt tussen 2 en 3 uur na enkelvoudige, orale doses droxidopa (100 tot 900 mg). De plasma-eliminatiehalfwaardetijd (t½) van droxidopa was 1,4 - 1,5 uur en ongeveer 15% van het geneesmiddel werd onveranderd in de urine teruggevonden. Er werd geen geneesmiddelaccumulatie waargenomen na meervoudige orale dosering met droxidopa (300 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen).

Hoewel wordt aangenomen dat de therapeutische effecten van droxidopa het gevolg zijn van de omzetting van droxidopa in NE, is de belangrijkste metaboliet van droxidopa gemethyleerd droxidopa (3-OM-DOPS).

Na toediening van enkelvoudige doses van 100 mg en 300 mg aan gezonde vrijwilligers werden droxidopa, 3-OM-DOPS en NE in de urine waargenomen. De 24-uurs uitscheiding van droxidopa en 3-OM-DOPS was goed voor ongeveer 15% en 8% van de toegediende dosis (3-OM-DOPS niet gecorrigeerd voor molecuulgewicht), wat suggereert dat de nierfunctie de klaring van droxidopa en 3- OM-DOPS.1,2 Een farmacokinetisch populatieonderzoek uitgevoerd bij patiënten met primair autonoom falen gaf aan dat toenemende leeftijd geassocieerd was met verminderde klaring van zowel droxidopa als 3 OM DOPS (schijnbare klaring daalde met 0,8% per levensjaar [verwezen naar leeftijd 65 jaar]). Verder werd vastgesteld dat patiënten die gelijktijdig L-Dopa of dopaminederivaten gebruikten ongeveer 50% van de klaring hadden die werd waargenomen bij patiënten die geen droxidopa gebruikten. 6 Vanuit veiligheidsoogpunt wordt droxidopa over het algemeen zeer goed verdragen door een grote verscheidenheid aan patiëntenpopulaties.

Als een voorloper van NE die oraal kan worden toegediend, wordt verwacht dat droxidopa een therapie zal bieden voor NOH bij patiënten met autonoom falen geassocieerd met neurodegeneratieve ziekten.

De Investigator's Brochure3 moet worden doorgenomen voor een volledige beschrijving van de niet-klinische en klinische ervaring met droxidopa.

2.0 Doelstellingen 2.1 Primaire doelstelling Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de farmacokinetiek (PK) van droxidopa bij proefpersonen met milde, matige en ernstige nierdisfunctie en ESRD na een enkelvoudige orale dosis in vergelijking met vergelijkbare gezonde proefpersonen met een normale nierfunctie.

De farmacokinetische parameters Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ en CLr worden beschouwd als de primaire parameters voor evaluatie.

2.2 Secundair doel Het secundaire doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van Droxidopa bij gematchte gezonde proefpersonen en degenen met milde tot ernstige nierdisfunctie en ESRD door middel van AE's van deelnemers en laboratoriummetingen.

3.0 Onderzoeksplan 3.1 Beschrijving van het onderzoek Dit onderzoek zal een open-label, enkelvoudige behandeling, enkelvoudige dosis, parallelgroeponderzoek zijn om de farmacokinetiek van droxidopa te evalueren bij proefpersonen met milde, matige en ernstige nierdisfunctie en ESRD na een enkele dosis vergeleken aan gematchte gezonde proefpersonen met een normale nierfunctie.