Eine multizentrische Open-Label-Studie

Einleitung Droxidopa (L-DOPS) ist ein oral verabreichtes, synthetisches Katecholamin, das in einem einzigen Schritt der Decarboxylierung durch das endogene Enzym 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA)-Decarboxylase in den sympathischen Neurotransmitter Norepinephrin (NE) umgewandelt wird. Droxidopa wurde ursprünglich von Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. entwickelt und wird in Japan seit 1989 für die unten aufgeführten Indikationen vermarktet.

• Besserung von Gangstarre und Schwindel beim Aufstehen bei Patienten mit Morbus Parkinson.
• Verbesserung von orthostatischer Hypotonie, Synkope und Schwindel beim Aufstehen bei Patienten mit Shy-Drager-Syndrom und familiärer Amyloid-Polyneuropathie.
• Verbesserung der folgenden Symptome einer orthostatischen Hypotonie bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen: Schwindel, Benommenheit, Schwindel beim Aufstehen, Unwohlsein und Schwäche.

Chelsea stellt die Hypothese auf, dass diese Indikationen einen Mangel oder Mangel an Aktivität des adrenergen Neurotransmitters NE aufweisen, der durch die Verwendung eines NE-Prodrugs beeinflusst werden kann.

In klinischen Studien der Phase 1, die an japanischen und kaukasischen Probanden durchgeführt wurden, wurde Droxidopa gut vertragen, und es wurden keine Unterschiede in der oralen Resorption zwischen den beiden Gruppen festgestellt. Abgesehen von einem mäßigen Anstieg der Herzfrequenz bei einem kaukasischen Probanden (der 600 mg Droxidopa erhielt), der möglicherweise mit der Studienmedikation in Verbindung gebracht wurde, gab es keine anderen unerwünschten Ereignisse (AEs), die als mit der Behandlung mit Droxidopa in Zusammenhang stehend angesehen wurden. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wurde zwischen 2 und 3 Stunden nach oraler Einzeldosis von Droxidopa (100 bis 900 mg) erreicht. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit (t½) von Droxidopa betrug 1,4 – 1,5 Stunden und etwa 15 % des Arzneimittels wurden unverändert im Urin wiedergefunden. Nach mehrfacher oraler Gabe von Droxidopa (300 mg zweimal täglich über 5 Tage) wurde keine Arzneimittelakkumulation beobachtet.

Obwohl angenommen wird, dass die therapeutische Wirkung von Droxidopa auf der Umwandlung von Droxidopa in NE beruht, ist der Hauptmetabolit von Droxidopa methyliertes Droxidopa (3-OM-DOPS).

Nach Verabreichung von Einzeldosen von 100 mg und 300 mg an gesunde Probanden wurden Droxidopa, 3-OM-DOPS und NE im Urin beobachtet. Die 24-Stunden-Ausscheidungen von Droxidopa und 3-OM-DOPS machten ungefähr 15 % bzw. 8 % der verabreichten Dosis aus (3-OM-DOPS, unkorrigiert auf das Molekulargewicht), was darauf hindeutet, dass die Nierenfunktion die Clearance von Droxidopa und 3-OM-DOPS beeinflussen kann. OM-DOPS.1,2 Eine populationspharmakokinetische Studie, die bei Patienten mit primärem Autonomieversagen durchgeführt wurde, zeigte, dass zunehmendes Alter mit einer verringerten Clearance sowohl von Droxidopa als auch von 3 OM DOPS einherging (scheinbare Clearance verringerte sich um 0,8 % pro Lebensjahr [bezogen auf das Alter von 65 Jahren]). Weiterhin wurde festgestellt, dass Patienten, die gleichzeitig L-Dopa oder Dopaminderivate einnahmen, ungefähr 50 % der Clearance aufwiesen, die bei Patienten beobachtet wurde, die Droxidopa nicht einnahmen. 6 Im Hinblick auf die Sicherheit wurde Droxidopa im Allgemeinen von einer Vielzahl von Patientenpopulationen sehr gut vertragen.

Als Vorläufer von NE, der oral verabreicht werden kann, soll Droxidopa eine Therapie für NOH bei Patienten mit autonomem Versagen im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen bieten.

Für eine vollständige Beschreibung der nichtklinischen und klinischen Erfahrungen mit Droxidopa sollte die Prüferbroschüre3 eingesehen werden.

2.0 Ziele 2.1 Primäres Ziel Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Pharmakokinetik (PK) von Droxidopa bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD nach einer oralen Einzeldosis im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion.

Die PK-Parameter Cmax, Tmax, AUC(inf), CL/F, Vz/F, t½ und CLr gelten als primäre Parameter für die Bewertung.

2.2 Sekundäres Ziel Das sekundäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Droxidopa bei übereinstimmenden gesunden Probanden und solchen mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD durch Teilnehmer-UEs und Labormessungen.

3.0 Untersuchungsplan 3.1 Studienbeschreibung Bei dieser Studie handelt es sich um eine unverblindete Einzelbehandlungs-, Einzeldosis-, Parallelgruppenstudie zur Bewertung der PK von Droxidopa bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD nach einer Einzeldosis im Vergleich an übereinstimmende gesunde Probanden mit normaler Nierenfunktion.