度他雄胺 (0.5mg) 和盐酸坦洛新 (0.2mg) 的两种组合产品在亚洲男性中的生物利用度。 (ARI115707)

本研究是一项开放标签、随机、单剂量、四期交叉研究，旨在确定度他雄胺和盐酸坦索罗辛 (0.5 mg/0.2 mg) 的固定剂量组合胶囊中盐酸坦索罗辛相对于联合用药的相对生物利用度。服用度他雄胺 0.5 mg 胶囊和盐酸坦洛新 0.2 mg 片剂或胶囊。 将测试两种固定剂量组合胶囊；一种含有带有 15% 肠溶衣的盐酸坦索罗辛微丸，另一种含有 10% 肠溶衣的盐酸坦索罗辛微丸。 此外，将在与度他雄胺0.5 mg的共同给药中测试盐酸坦洛新的两种制剂； 0.2 毫克口腔崩解片和 0.2 毫克硬壳胶囊。 受试者将在四个治疗期接受单次口服剂量，每个治疗期间隔 5-10 天的清除期。 给药后定期采集用于药代动力学分析的血样。 将通过测量血压、心率和审查不良事件来评估安全性。 该研究将招募大约 30 名健康男性受试者，以确保 24 人完成研究。

背景：

度他雄胺 (AVODART™) 是一种经批准的强效 5-α-还原酶抑制剂，适用于治疗前列腺肥大男性的症状性良性前列腺增生 (BPH)，以改善症状、降低急性尿潴留的风险并降低需要 BPH 相关手术 [AVODART 包装插页，2009]。

在人类中，度他雄胺在高达 40 毫克/天的单剂量、高达 40 毫克/天的多剂量给药 7 天和 5 毫克/天给药 24 周时具有良好的耐受性。 在单剂量临床研究中，度他雄胺、安慰剂和非那雄胺治疗组的总体不良事件 (AE) 发生率和类型相似。

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) 是一种 alpha-1-肾上腺素能受体阻断剂，被批准用于治疗良性前列腺增生的体征和症状。 盐酸坦洛新被广泛代谢，只有不到 10% 的剂量以原形从尿液中排泄 [Harnal，2009 年；哈纳尔，2011 年； Flomax, 2011]。 在体外表达 CYP cDNA 的人肝微粒体和人淋巴母细胞样细胞中，坦洛新盐酸盐被 CYP3A4 和 CYP2D6 代谢 [Matsushima, 1998]。

现有临床数据支持坦索罗辛（一种 α-1-肾上腺素能受体拮抗剂）与度他雄胺（一种 5-α 还原酶抑制剂）联合使用时，比单独使用任何一种药物更有效地治疗良性前列腺增生症状 [ GSK 研究 ARI40005，GlaxoSmithKline 文件编号 HM2002/00171/01]。 此外，来自美国国立卫生研究院发起的一项大型多中心前列腺症状药物治疗 (MTOPS) 研究的数据显示，与单一疗法相比，联合 alpha-1-adreoceptor 拮抗剂和 5-alpha-还原酶抑制剂疗法的益处更大患有 BPH 的男性 [McConnell, 2002]。

临床药物相互作用研究表明，度他雄胺和坦索罗辛之间没有药代动力学或药效学相互作用。 度他雄胺可与或不与食物一起服用。 坦索罗辛应与食物一起服用。 存在固定剂量组合 (FDC) 胶囊制剂中度他雄胺和坦索罗辛联合给药相对于度他雄胺和坦索罗辛盐酸盐这两种成分的联合给药的食物效应 PK 数据； GSK 研究 ARI109882，[GlaxoSmithKline 文件编号 ZM2007/00022/00]，和 ARI114694，[GlaxoSmithKline 文件编号 ZM2010/00028/00]。 在后一项研究中，盐酸坦洛新的给药剂量为 0.2 mg，而 ARI109882 中给药剂量为 0.4 mg。 两项研究中度他雄胺的剂量相同（0.5mg）。 在 ARI109882 中，发现 GSK 复方胶囊与单独给药的市售产品具有生物等效性（在进食和禁食条件下）。 ARI114694 证明当作为 FDC 产品（度他雄胺 0.5 mg 和坦索罗辛 0.2 mg）给药时，度他雄胺与坦索罗辛的生物等效性相对于度他雄胺（0.5 mg）和坦索罗辛（0.2 mg）的单独商业制剂在进食和进食时的共同给药不同东北亚族群的禁食阶段。

本研究旨在仅通过研究两种不同的 FDC 制剂与 10% 或 15% 肠溶包衣坦索罗辛微丸（0.2 毫克）和度他雄胺 0.5 毫克相对于商业制剂度他雄胺（0.5 毫克）和度他雄胺的共同给药来研究坦索罗辛的生物等效性。两种不同的 0.2 mg 坦索罗辛商业配方，Harnal 胶囊和 Harnal-D 片剂。 具体而言，该研究旨在调查以下物质的生物利用度：

• FDC（含有 10% 肠溶包衣的坦索罗辛微丸）与度他雄胺加坦索罗辛的商业配方（Harnal-D 片剂）
• FDC（含有 10% 肠溶包衣的坦索罗辛微丸）与度他雄胺加坦索罗辛（Harnal Capsule）的商业配方
• FDC（含有 15% 肠溶包衣的坦索罗辛微丸）到度他雄胺加坦索罗辛的商业制剂（Harnal-D 片剂）（也在 ARI114694 中进行了研究）
• FDC（含有 15% 肠溶包衣的坦索罗辛微丸）与度他雄胺加坦索罗辛（Harnal 胶囊）的商业制剂相比 Harnal-D 片剂和 Harnal 胶囊均作为对照物包含在内，因为 10 或 15% FDC 制剂与 Harnal 胶囊的生物等效性将提供中国的注册途径，Harnal Capsules 可以在中国买到。 由于 Harnal 胶囊在韩国和日本不可用，与 Harnal-D 片剂的生物等效性将允许 FDC 在 Harnal-D 片剂获得批准的中国、韩国和日本注册。