Biotillgänglighet av två kombinationsprodukter av dutasterid (0,5 mg) och tamsulosinhydroklorid (0,2 mg) hos asiatiska män. (ARI115707)

Denna studie är en öppen, randomiserad, endos, fyraperioders crossover-studie som syftar till att bestämma den relativa biotillgängligheten av tamsulosinhydroklorid i en kombinationskapsel med fast dos av dutasterid och tamsulosinhydroklorid (0,5 mg/0,2 mg) i förhållande till sam- administrering av dutasterid 0,5 mg kapslar och tamsulosinhydroklorid 0,2 mg tabletter eller kapslar. Två kombinationskapslar med fast dos kommer att testas; en kommer att innehålla tamsulosinhydrokloridpellets med en 15 % enterisk beläggning och den andra tamsulosinhydrokloridpellets med 10 % enterisk beläggning. Dessutom kommer två formuleringar av tamsulosinhydroklorid att testas vid samtidig administrering med dutasterid 0,5 mg; en 0,2 mg oral sönderfallstablett och en 0,2 mg kapsel med hårt skal. Försökspersonerna kommer att få enstaka orala doser i fyra behandlingsperioder, var och en åtskilda av en 5-10 dagars tvättperiod. Blodprover för farmakokinetisk analys kommer att tas med jämna mellanrum efter dosering. Säkerheten kommer att bedömas genom mätning av blodtryck, hjärtfrekvens och genomgång av biverkningar. Studien kommer att registrera cirka 30 friska manliga försökspersoner för att säkerställa att 24 slutför studien.

BAKGRUND:

Dutasteride (AVODART™) är en godkänd potent 5-alfa-reduktashämmare indicerad för behandling av symptomatisk benign prostatahyperplasi (BPH) hos män med förstorad prostata för att förbättra symtomen, minska risken för akut urinretention och minska risken för behov av BPH-relaterad operation [AVODART Bipacksedel, 2009].

Hos människor tolereras dutasterid väl i engångsdoser upp till 40 mg/dag, multipla doser upp till 40 mg/dag administrerat i 7 dagar och 5 mg/dag administrerat i 24 veckor. I kliniska studier med engångsdos var den totala incidensen och typen av biverkningar likartad i behandlingsgrupperna för dutasterid, placebo och finasterid.

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) är ett alfa-1-adrenoceptorblockerande medel som är godkänt för behandling av tecken och symtom på benign prostatahyperplasi. Tamsulosin HCl metaboliseras i stor utsträckning, med mindre än 10 % av dosen utsöndras i urinen oförändrad [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. I humana levermikrosomer och humana lymfoblastoidceller som uttrycker CYP cDNA in vitro, metaboliseras tamsulosin HCl av både CYP3A4 och CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Kliniska data finns för att stödja att tamsulosin (en alfa-1-adrenoceptorantagonist), när den används i kombination med dutasterid (en 5-alfa-reduktashämmare), erbjuder en effektivare behandling för symtomen på godartad prostatahyperplasi än något av läkemedlen som används var för sig [ GSK-studie ARI40005, GlaxoSmithKline dokumentnummer HM2002/00171/01]. Dessutom visade data från en stor multicenter National Institutes of Health-sponsrad Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) studie större fördelar med kombinationsbehandling med alfa-1-adreoceptorantagonist och 5-alfa-reduktashämmare jämfört med endera monoterapi i män med BPH [McConnell, 2002].

Kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har inte visat några farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner mellan dutasterid och tamsulosin. Dutasterid kan administreras med eller utan mat. Tamsulosin ska administreras tillsammans med mat. Farmakokinetiska data för livsmedelseffekt finns för samtidig administrering av dutasterid och tamsulosin givet i en kapselformulering med fast doskombination (FDC) i förhållande till samtidig administrering av de två komponenterna, dutasterid och tamsulosin HCl; GSK studerar ARI109882, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2007/00022/00] och ARI114694, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2010/00028/00]. I den senare studien var dosen av tamsulosin HCl som administrerades 0,2 mg jämfört med 0,4 mg administrerat i ARI109882. Dosen av dutasterid var densamma i båda studierna (0,5 mg). I ARI109882 visade sig GSK-kombinationskapseln vara bioekvivalent (under både föda och fasta) med de marknadsförda produkterna administrerade separat. ARI114694 visade bioekvivalens för dutasterid men inte för tamsulosin när det administrerades som en FDC-produkt (av dutasterid 0,5 mg och tamsulosin 0,2 mg) i förhållande till samtidig administrering av separata kommersiella formuleringar av dutasterid (0,5 mg) och tamsulosin (0,2 mg) i fed och tamsulosin. fastade stadiet i olika nordostasiatiska etniska grupper.

Denna studie syftar till att undersöka bioekvivalensen av tamsulosin endast genom att undersöka två olika FDC-formuleringar med 10 % eller 15 % Enteric Coated Tamsulosin pellets (0,2 mg) och Dutasteride 0,5 mg i förhållande till samtidig administrering av en kommersiell formulering av dutasterid (0,5 mg) och två olika kommersiella formuleringar av 0,2 mg tamsulosin, Harnal Capsule och Harnal-D Tablet. Specifikt syftar studien till att undersöka biotillgängligheten av följande:

• FDC (med 10 % enterodragerade tamsulosinpellets) till en kommersiell formulering av dutasterid plus tamsulosin (Harnal-D tablett)
• FDC (med 10 % enterodragerade tamsulosinpellets) till en kommersiell formulering av dutasterid plus tamsulosin (Harnal Capsule)
• FDC (med 15 % enterodragerade tamsulosinpellets) till en kommersiell formulering av dutasterid plus tamsulosin (Harnal-D Tablet) (även undersökt i ARI114694)
• FDC (med 15 % enterodragerade tamsulosinpellets) till en kommersiell formulering av dutasterid plus tamsulosin (Harnal Capsule) Både Harnal-D-tabletter och Harnal-kapslar ingår som jämförelser eftersom bioekvivalens av 10 eller 15 % FDC-formuleringar för att Harnal Capsules skulle ge en registreringsväg för Kina, där Harnal Capsules är kommersiellt tillgängliga. Eftersom Harnal-kapslar inte är tillgängliga i Korea och Japan, skulle bioekvivalens till Harnal-D-tabletter göra det möjligt för FDC att registreras i Kina, Korea och Japan, där Harnal-D-tabletter är godkända.