Biodisponibilidade de dois produtos combinados de dutasterida (0,5 mg) e cloridrato de tansulosina (0,2 mg) em homens asiáticos. (ARI115707)

Este estudo é um estudo aberto, randomizado, de dose única, cruzado de quatro períodos, que visa determinar a biodisponibilidade relativa do cloridrato de tansulosina em uma cápsula de combinação de dose fixa de dutasterida e cloridrato de tansulosina (0,5 mg/0,2 mg) em relação a co- administração de dutasterida 0,5 mg cápsulas e cloridrato de tansulosina 0,2 mg comprimidos ou cápsulas. Serão testadas duas cápsulas combinadas de dose fixa; um conterá grânulos de cloridrato de tansulosina com revestimento entérico de 15% e o outro grânulos de cloridrato de tansulosina com revestimento entérico de 10%. Além disso, duas formulações de cloridrato de tansulosina serão testadas na coadministração com dutasterida 0,5 mg; um comprimido de desintegração oral de 0,2 mg e uma cápsula dura de 0,2 mg. Os indivíduos receberão doses orais únicas em quatro períodos de tratamento, cada um separado por um período de washout de 5 a 10 dias. Amostras de sangue para análise farmacocinética serão coletadas em intervalos regulares após a dosagem. A segurança será avaliada pela medição da pressão arterial, frequência cardíaca e revisão de eventos adversos. O estudo incluirá aproximadamente 30 indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino para garantir que 24 concluam o estudo.

FUNDO:

A dutasterida (AVODART ™) é um potente inibidor da 5-alfa-redutase aprovado indicado para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata (BPH) sintomática em homens com próstata aumentada para melhorar os sintomas, reduzir o risco de retenção urinária aguda e reduzir o risco de necessidade de cirurgia relacionada à HBP [Folheto Informativo do AVODART, 2009].

Em humanos, a dutasterida é bem tolerada em doses únicas de até 40 mg/dia, doses múltiplas de até 40 mg/dia administradas por 7 dias e 5 mg/dia administradas por 24 semanas. Em estudos clínicos de dose única, a incidência geral e o tipo de eventos adversos (EAs) foram semelhantes nos grupos de tratamento com dutasterida, placebo e finasterida.

A tansulosina (Harnal, Harnal D, Flomax) é um agente bloqueador alfa-1-adrenoceptor aprovado para o tratamento de sinais e sintomas de hiperplasia prostática benigna. A tansulosina HCl é extensivamente metabolizada, com menos de 10% da dose excretada na urina inalterada [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. Em microssomas hepáticos humanos e células linfoblastóides humanas que expressam cDNAs CYP in vitro, a tansulosina HCl é metabolizada por CYP3A4 e CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Existem dados clínicos para apoiar que a tansulosina (um antagonista alfa-1-adrenoceptor), quando usada em combinação com dutasterida (um inibidor da 5-alfa redutase), oferece um tratamento mais eficaz para os sintomas da hiperplasia prostática benigna do que qualquer droga usada isoladamente [ Estudo GSK ARI40005, número do documento GlaxoSmithKline HM2002/00171/01]. Além disso, dados de um grande estudo multicêntrico de Terapia Médica de Sintomas Prostáticos (MTOPS) patrocinado pelo National Institutes of Health revelaram maiores benefícios da combinação de antagonista alfa-1-adreoceptor e terapia com inibidor de 5-alfa-redutase em comparação com a monoterapia em homens com HBP [McConnell, 2002].

Estudos clínicos de interação medicamentosa não mostraram interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas entre dutasterida e tansulosina. Dutasterida pode ser administrado com ou sem alimentos. A tansulosina deve ser administrada com alimentos. Existem dados farmacocinéticos do efeito dos alimentos para a coadministração de dutasterida e tansulosina administrada em uma formulação de cápsula de combinação de dose fixa (FDC) em relação à coadministração dos dois componentes, dutasterida e tansulosina HCl; A GSK estuda ARI109882, [documento GlaxoSmithKline número ZM2007/00022/00] e ARI114694, [documento GlaxoSmithKline número ZM2010/00028/00]. No último estudo, a dose de tansulosina HCl administrada foi de 0,2 mg versus 0,4 mg administrado em ARI109882. A dose de dutasterida foi a mesma em ambos os estudos (0,5mg). Em ARI109882, verificou-se que a cápsula de combinação GSK é bioequivalente (sob condições de alimentação e jejum) aos produtos comercializados administrados separadamente. ARI114694 demonstrou bioequivalência para dutasterida, mas não para tansulosina quando administrado como um produto FDC (de dutasterida 0,5 mg e tansulosina 0,2 mg) em relação à coadministração de formulações comerciais separadas de dutasterida (0,5 mg) e tansulosina (0,2 mg) na alimentação e fase de jejum em diferentes grupos étnicos do Nordeste Asiático.

Este estudo visa investigar a bioequivalência da tansulosina apenas investigando duas formulações diferentes de FDC com pastilhas de tansulosina com revestimento entérico a 10% ou 15% (0,2 mg) e dutasterida 0,5 mg em relação à coadministração de uma formulação comercial de dutasterida (0,5 mg) e duas formulações comerciais diferentes de 0,2 mg de tansulosina, Harnal Capsule e Harnal-D Tablet. Especificamente, o estudo visa investigar a biodisponibilidade do seguinte:

• FDC (com 10% de grânulos de tansulosina com revestimento entérico) para uma formulação comercial de dutasterida mais tansulosina (Harnal-D Tablet)
• FDC (com 10% de grânulos de tansulosina com revestimento entérico) para uma formulação comercial de dutasterida mais tansulosina (cápsula de Harnal)
• FDC (com 15% de grânulos de tansulosina com revestimento entérico) para uma formulação comercial de dutasterida mais tansulosina (Harnal-D Tablet) (também investigado em ARI114694)
• FDC (com 15% pastilhas de tansulosina com revestimento entérico) para uma formulação comercial de dutasterida mais tansulosina (cápsula de Harnal) via de registro para a China, onde as cápsulas de Harnal estão disponíveis comercialmente. Como as cápsulas Harnal não estão disponíveis na Coréia e no Japão, a bioequivalência aos comprimidos Harnal-D permitiria que o FDC fosse registrado na China, Coréia e Japão, onde os comprimidos Harnal-D são aprovados.