Bioverfügbarkeit von zwei Kombinationsprodukten von Dutasterid (0,5 mg) und Tamsulosinhydrochlorid (0,2 mg) bei asiatischen Männern. (ARI115707)

Bei dieser Studie handelt es sich um eine unverblindete, randomisierte Crossover-Studie mit Einzeldosis über vier Perioden, die darauf abzielt, die relative Bioverfügbarkeit von Tamsulosinhydrochlorid in einer festen Kombinationskapsel aus Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid (0,5 mg/0,2 mg) im Vergleich zu Co- Verabreichung von Dutasterid 0,5 mg Kapseln und Tamsulosinhydrochlorid 0,2 mg Tabletten oder Kapseln. Es werden zwei Kombinationskapseln mit fester Dosis getestet; eine enthält Tamsulosin-Hydrochlorid-Pellets mit einer magensaftresistenten Beschichtung von 15 % und die andere Tamsulosin-Hydrochlorid-Pellets mit einer magensaftresistenten Beschichtung von 10 %. Darüber hinaus werden zwei Formulierungen von Tamsulosinhydrochlorid bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dutasterid 0,5 mg getestet; eine 0,2 mg orale Zerfallstablette und eine 0,2 mg Hartkapsel. Die Probanden erhalten orale Einzeldosen in vier Behandlungsperioden, die jeweils durch eine Auswaschphase von 5 bis 10 Tagen getrennt sind. Nach der Verabreichung werden in regelmäßigen Abständen Blutproben für die pharmakokinetische Analyse entnommen. Die Sicherheit wird durch Messung des Blutdrucks, der Herzfrequenz und der Überprüfung unerwünschter Ereignisse bewertet. Die Studie wird ungefähr 30 gesunde männliche Probanden einschreiben, um sicherzustellen, dass 24 die Studie abschließen.

HINTERGRUND:

Dutasterid (AVODART™) ist ein zugelassener potenter 5-Alpha-Reduktase-Hemmer, der zur Behandlung der symptomatischen benignen Prostatahyperplasie (BPH) bei Männern mit einer vergrößerten Prostata angezeigt ist, um die Symptome zu verbessern, das Risiko eines akuten Harnverhalts zu verringern und das Risiko für die Notwendigkeit einer BPH-bedingten Operation [AVODART Packungsbeilage, 2009].

Beim Menschen wird Dutasterid in Einzeldosen von bis zu 40 mg/Tag, Mehrfachdosen von bis zu 40 mg/Tag über 7 Tage und 5 mg/Tag über 24 Wochen gut vertragen. In klinischen Einzeldosisstudien waren die Gesamthäufigkeit und die Art der unerwünschten Ereignisse (AEs) in den Behandlungsgruppen mit Dutasterid, Placebo und Finasterid ähnlich.

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) ist ein Alpha-1-Adrenozeptor-Blocker, der für die Behandlung von Anzeichen und Symptomen einer benignen Prostatahyperplasie zugelassen ist. Tamsulosin-HCl wird weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. In menschlichen Lebermikrosomen und menschlichen lymphoblastoiden Zellen, die CYP-cDNAs in vitro exprimieren, wird Tamsulosin-HCl sowohl durch CYP3A4 als auch durch CYP2D6 metabolisiert [Matsushima, 1998].

Es liegen klinische Daten vor, die belegen, dass Tamsulosin (ein Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonist) bei Anwendung in Kombination mit Dutasterid (einem 5-Alpha-Reduktase-Hemmer) eine wirksamere Behandlung der Symptome einer benignen Prostatahyperplasie bietet als jedes der beiden Arzneimittel allein [ GSK-Studie ARI40005, GlaxoSmithKline-Dokumentennummer HM2002/00171/01]. Darüber hinaus zeigten Daten aus einer großen, multizentrischen, von den National Institutes of Health gesponserten Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS)-Studie größere Vorteile einer Kombinationstherapie aus Alpha-1-Adreozeptor-Antagonisten und 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren im Vergleich zu beiden Monotherapien Männer mit BPH [McConnell, 2002].

Klinische Wechselwirkungsstudien haben keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Dutasterid und Tamsulosin gezeigt. Dutasterid kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Tamsulosin sollte mit Nahrung verabreicht werden. PK-Daten zu Auswirkungen von Nahrungsmitteln liegen für die gleichzeitige Verabreichung von Dutasterid und Tamsulosin in einer Kapselformulierung mit fester Dosiskombination (FDC) im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung der beiden Komponenten Dutasterid und Tamsulosin-HCl vor; GSK-Studien ARI109882, [GlaxoSmithKline Dokumentnummer ZM2007/00022/00] und ARI114694, [GlaxoSmithKline Dokumentnummer ZM2010/00028/00]. In der letztgenannten Studie betrug die verabreichte Dosis von Tamsulosin-HCl 0,2 mg gegenüber 0,4 mg, die in ARI109882 verabreicht wurden. Die Dutasterid-Dosis war in beiden Studien gleich (0,5 mg). In ARI109882 wurde festgestellt, dass die GSK-Kombinationskapsel bioäquivalent (sowohl unter Nahrungsaufnahme als auch unter nüchternen Bedingungen) zu den separat verabreichten vermarkteten Produkten ist. ARI114694 zeigte Bioäquivalenz für Dutasterid, aber nicht für Tamsulosin, wenn es als FDC-Produkt (von Dutasterid 0,5 mg und Tamsulosin 0,2 mg) verabreicht wurde, im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung von separaten kommerziellen Formulierungen von Dutasterid (0,5 mg) und Tamsulosin (0,2 mg) bei Nahrungsaufnahme und Fastenstadium in verschiedenen nordostasiatischen Volksgruppen.

Diese Studie zielt darauf ab, die Bioäquivalenz von Tamsulosin allein zu untersuchen, indem zwei verschiedene FDC-Formulierungen mit 10 % oder 15 % magensaftresistent beschichteten Tamsulosin-Pellets (0,2 mg) und Dutasterid 0,5 mg im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung einer kommerziellen Formulierung von Dutasterid (0,5 mg) und untersucht wurden zwei verschiedene kommerzielle Formulierungen von 0,2 mg Tamsulosin, Harnal-Kapsel und Harnal-D-Tablette. Insbesondere zielt die Studie darauf ab, die Bioverfügbarkeit der folgenden Substanzen zu untersuchen:

• FDC (mit 10 % magensaftresistent beschichteten Tamsulosin-Pellets) zu einer kommerziellen Formulierung von Dutasterid plus Tamsulosin (Harnal-D-Tablette)
• FDC (mit 10 % magensaftresistent beschichteten Tamsulosin-Pellets) zu einer kommerziellen Formulierung von Dutasterid plus Tamsulosin (Harnal Capsule)
• FDC (mit 15 % magensaftresistent beschichteten Tamsulosin-Pellets) zu einer kommerziellen Formulierung von Dutasterid plus Tamsulosin (Harnal-D-Tablette) (ebenfalls untersucht in ARI114694)
• FDC (mit 15 % magensaftresistenten Tamsulosin-Pellets) zu einer kommerziellen Formulierung von Dutasterid plus Tamsulosin (Harnal-Kapsel) Sowohl Harnal-D-Tabletten als auch Harnal-Kapseln sind als Vergleichspräparate enthalten, da die Bioäquivalenz der Formulierungen mit 10 oder 15 % FDC zu Harnal-Kapseln eine bieten würde Registrierungsweg für China, wo Harnal-Kapseln im Handel erhältlich sind. Da Harnal-Kapseln in Korea und Japan nicht erhältlich sind, würde die Bioäquivalenz mit Harnal-D-Tabletten es dem FDC ermöglichen, in China, Korea und Japan registriert zu werden, wo Harnal-D-Tabletten zugelassen sind.