Biotilgængelighed af to kombinationsprodukter af dutasterid (0,5 mg) og tamsulosinhydrochlorid (0,2 mg) hos asiatiske mænd. (ARI115707)

Dette studie er et åbent, randomiseret enkeltdosis, fire-perioders crossover-studie, som har til formål at bestemme den relative biotilgængelighed af tamsulosinhydrochlorid i en fastdosis kombinationskapsel af dutasterid og tamsulosinhydrochlorid (0,5 mg/0,2 mg) i forhold til co- administration af dutasterid 0,5 mg kapsler og tamsulosinhydrochlorid 0,2 mg tabletter eller kapsler. To fastdosis kombinationskapsler vil blive testet; den ene vil indeholde tamsulosinhydrochlorid-pellets med en 15% enterisk belægning, og den anden tamsulosinhydrochlorid-pellets med en 10% enterisk belægning. Derudover vil to formuleringer af tamsulosinhydrochlorid blive testet ved samtidig administration med dutasterid 0,5 mg; en 0,2 mg oral desintegrerende tablet og en 0,2 mg hård skalkapsel. Forsøgspersonerne vil modtage enkelt orale doser i fire behandlingsperioder, hver adskilt af en 5-10 dages udvaskningsperiode. Blodprøver til farmakokinetisk analyse vil blive taget med regelmæssige intervaller efter dosering. Sikkerheden vil blive vurderet ved måling af blodtryk, puls og gennemgang af uønskede hændelser. Undersøgelsen vil inkludere cirka 30 raske mandlige forsøgspersoner for at sikre, at 24 fuldfører undersøgelsen.

BAGGRUND:

Dutasteride (AVODART™) er en godkendt potent 5-alfa-reduktasehæmmer indiceret til behandling af symptomatisk benign prostatahyperplasi (BPH) hos mænd med en forstørret prostata for at forbedre symptomerne, reducere risikoen for akut urinretention og reducere risikoen for behov for BPH-relateret operation [AVODART indlægsseddel, 2009].

Hos mennesker tolereres dutasterid godt i enkeltdoser op til 40 mg/dag, multiple doser op til 40 mg/dag administreret i 7 dage og 5 mg/dag administreret i 24 uger. I kliniske enkeltdosisstudier var den overordnede forekomst og type af bivirkninger (AE'er) ens på tværs af dutasterid-, placebo- og finasteridbehandlingsgrupperne.

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) er et alfa-1-adrenoceptorblokerende middel, der er godkendt til behandling af tegn og symptomer på benign prostatahyperplasi. Tamsulosin HCl metaboliseres i vid udstrækning, med mindre end 10 % af dosis udskilt i urinen uændret [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. I humane levermikrosomer og humane lymfoblastoide celler, der udtrykker CYP cDNA'er in vitro, metaboliseres tamsulosin HCl af både CYP3A4 og CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Der findes kliniske data, der understøtter, at tamsulosin (en alfa-1-adrenoceptorantagonist), når det bruges i kombination med dutasterid (en 5-alfa-reduktasehæmmer), tilbyder en mere effektiv behandling af symptomerne på benign prostatahyperplasi end begge lægemidler, der anvendes alene [ GSK undersøgelse ARI40005, GlaxoSmithKline dokumentnummer HM2002/00171/01]. Derudover afslørede data fra et stort multicenter National Institutes of Health-sponsoreret Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) undersøgelse større fordele ved kombinationsbehandling med alfa-1-adreoceptorantagonist og 5-alfa-reduktasehæmmer sammenlignet med enten monoterapi i mænd med BPH [McConnell, 2002].

Kliniske lægemiddelinteraktionsstudier har ikke vist nogen farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner mellem dutasterid og tamsulosin. Dutasterid kan indgives med eller uden mad. Tamsulosin bør indgives sammen med mad. Fødevareeffekt PK-data eksisterer for samtidig administration af dutasterid og tamsulosin givet i en fast dosiskombination (FDC) kapselformulering i forhold til samtidig administration af de to komponenter, dutasterid og tamsulosin HCl; GSK undersøger ARI109882, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2007/00022/00] og ARI114694, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2010/00028/00]. I sidstnævnte undersøgelse var den administrerede dosis tamsulosin HCl 0,2 mg versus 0,4 mg administreret i ARI109882. Dosis af dutasterid var den samme i begge undersøgelser (0,5 mg). I ARI109882 blev GSK-kombinationskapslen fundet at være bioækvivalent (under både fodrede og fastende forhold) til de markedsførte produkter administreret separat. ARI114694 viste bioækvivalens for dutasterid, men ikke for tamsulosin, når det blev administreret som et FDC-produkt (af dutasterid 0,5 mg og tamsulosin 0,2 mg) i forhold til samtidig administration af separate kommercielle formuleringer af dutasterid (0,5 mg) og tamsulosin (0,2 mg) i fed og tamsulosin. fastestadie i forskellige nordøstasiatiske etniske grupper.

Denne undersøgelse har til formål kun at undersøge bioækvivalensen af ​​tamsulosin ved at undersøge to forskellige FDC-formuleringer med 10 % eller 15 % enterisk coated tamsulosin pellets (0,2 mg) og Dutasteride 0,5 mg i forhold til samtidig administration af en kommerciel formulering af dutasterid (0,5 mg) og to forskellige kommercielle formuleringer af 0,2 mg tamsulosin, Harnal Capsule og Harnal-D Tablet. Specifikt sigter undersøgelsen på at undersøge biotilgængeligheden af ​​følgende:

• FDC (med 10 % enterisk coatede tamsulosin pellets) til en kommerciel formulering af dutasterid plus tamsulosin (Harnal-D tablet)
• FDC (med 10 % enterisk coatede tamsulosin pellets) til en kommerciel formulering af dutasterid plus tamsulosin (Harnal Capsule)
• FDC (med 15 % enterisk coatede tamsulosin pellets) til en kommerciel formulering af dutasterid plus tamsulosin (Harnal-D tablet) (også undersøgt i ARI114694)
• FDC (med 15 % enterisk coatede tamsulosin-pellets) til en kommerciel formulering af dutasterid plus tamsulosin (Harnal Capsule) Både Harnal-D-tabletter og Harnal-kapsler er inkluderet som komparatorer, da bioækvivalens af 10 eller 15 % FDC-formuleringerne til Harnal Capsules ville give en registreringsvej for Kina, hvor Harnal Capsules er kommercielt tilgængelige. Da Harnal-kapsler ikke er tilgængelige i Korea og Japan, vil bioækvivalens til Harnal-D-tabletter gøre det muligt for FDC at blive registreret i Kina, Korea og Japan, hvor Harnal-D-tabletter er godkendt.