Két kombinációs termék, a dutaszterid (0,5 mg) és a tamszulozin-hidroklorid (0,2 mg) biohasznosulása ázsiai férfiaknál. (ARI115707)

Ez a vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, egyszeri dózisú, négy periódusos keresztezett vizsgálat, amelynek célja a tamszulozin-hidroklorid relatív biohasznosulásának meghatározása dutaszterid és tamszulozin-hidroklorid (0,5 mg/0,2 mg) fix dózisú kombinációs kapszulában a társ-hoz viszonyítva. dutaszterid 0,5 mg-os kapszula és tamszulozin-hidroklorid 0,2 mg-os tabletta vagy kapszula beadása. Két fix dózisú kombinációs kapszulát vizsgálnak meg; az egyik tamszulozin-hidroklorid pelleteket tartalmaz 15%-os bélben oldódó bevonattal, a másik pedig 10%-os bélben oldódó bevonattal ellátott tamszulozin-hidroklorid pelletet. Ezenkívül két tamszulozin-hidroklorid készítményt is tesztelnek a 0,5 mg-os dutaszteriddel történő együttadás során; egy 0,2 mg-os szájban széteső tabletta és egy 0,2 mg-os kemény héjú kapszula. Az alanyok egyetlen orális adagot kapnak négy kezelési periódusban, mindegyiket 5-10 napos kimosódási periódus választja el. Az adagolás után rendszeres időközönként vérmintát vesznek a farmakokinetikai elemzéshez. A biztonságot a vérnyomás, a pulzusszám és a nemkívánatos események áttekintése alapján értékelik. A vizsgálatba körülbelül 30 egészséges férfit vonnak be annak biztosítására, hogy 24-en fejezzék be a vizsgálatot.

HÁTTÉR:

A Dutasteride (AVODART™) egy jóváhagyott, erős 5-alfa-reduktáz inhibitor, amely a tünetekkel járó jóindulatú prosztata-megnagyobbodás (BPH) kezelésére javallt férfiaknál megnagyobbodott prosztata esetén a tünetek javítása, az akut vizeletretenció kockázatának csökkentése és a BPH-val kapcsolatos műtét szükségessége [AVODART Package Insert, 2009].

Emberekben a dutaszterid jól tolerálható egyszeri, legfeljebb 40 mg/nap dózisban, többszöri adagban legfeljebb 40 mg/nap, 7 napon keresztül, és 5 mg/nap 24 héten keresztül. Az egyszeri dózisú klinikai vizsgálatokban a nemkívánatos események (AE) általános előfordulása és típusa hasonló volt a dutaszterid, placebo és finaszterid kezelési csoportokban.

A tamszulozin (Harnal, Harnal D, Flomax) egy alfa-1-adrenoreceptor blokkoló szer, amelyet a jóindulatú prosztata hiperplázia jeleinek és tüneteinek kezelésére hagytak jóvá. A tamsulosin HCl nagymértékben metabolizálódik, a dózis kevesebb, mint 10%-a ürül változatlan formában a vizelettel [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. In vitro CYP cDNS-t expresszáló humán májmikroszómákban és humán limfoblasztoid sejtekben a tamszulozin HCl-t a CYP3A4 és a CYP2D6 is metabolizálja [Matsushima, 1998].

Vannak klinikai adatok, amelyek alátámasztják, hogy a tamszulozin (egy alfa-1-adrenoreceptor antagonista) dutaszteriddel (5-alfa-reduktáz inhibitor) kombinációban alkalmazva hatékonyabb kezelést kínál a jóindulatú prosztata-megnagyobbodás tüneteire, mint bármelyik gyógyszer önmagában. GSK ARI40005 tanulmány, GlaxoSmithKline HM2002/00171/01 számú dokumentum]. Ezenkívül a National Institutes of Health által szponzorált Prosztata Tünetek Orvosi Terápiája (MTOPS) egy nagy, többközpontú tanulmányból származó adatok azt mutatták ki, hogy az alfa-1-adreoceptor antagonista és 5-alfa-reduktáz inhibitor kombinációs terápia nagyobb előnyökkel jár, mint bármelyik monoterápiával. BPH-s hímek [McConnell, 2002].

A klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok nem mutattak ki farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat a dutaszterid és a tamszulozin között. A dutaszterid étkezés közben vagy attól függetlenül is beadható. A tamszulozint étkezés közben kell bevenni. A táplálékra gyakorolt ​​hatásra vonatkozó farmakokinetikai adatok léteznek a dutaszterid és a tamszulozin fix dózisú kombinációs (FDC) kapszula készítményben történő együttes adagolására vonatkozóan, a két komponens, a dutaszterid és a tamszulozin-HCl együttes adagolásához képest; A GSK tanulmányozza az ARI109882, [GlaxoSmithKline dokumentumszám: ZM2007/00022/00] és az ARI114694, [GlaxoSmithKline dokumentumszám: ZM2010/00028/00]. Az utóbbi vizsgálatban a beadott tamszulozin-HCl dózisa 0,2 mg volt, szemben az ARI109882-ben beadott 0,4 mg-mal. A dutaszterid adagja mindkét vizsgálatban azonos volt (0,5 mg). Az ARI109882 vizsgálatban a GSK kombinált kapszula bioekvivalensnek bizonyult (táplálkozási és éheztetési körülmények között is) a külön beadott, forgalomba hozott termékekkel. Az ARI114694 bioekvivalenciát mutatott ki a dutaszteriddel, de a tamszulozinnal nem, ha FDC-termékként adták be (0,5 mg dutaszterid és 0,2 mg tamszulozin), összehasonlítva a dutaszterid (0,5 mg) és tamsulosin (0,2 mg) különálló kereskedelmi formáinak együttadásával, táplálékban és táplálékban. böjtölt szakasz különböző északkelet-ázsiai etnikai csoportokban.

Ennek a vizsgálatnak a célja a tamszulozin bioekvivalenciájának vizsgálata csak két különböző FDC készítmény vizsgálatával, amelyek 10% vagy 15% bélben oldódó bevonatú tamsulosin pelletet (0,2 mg) és 0,5 mg dutaszteridet tartalmaznak, összehasonlítva a dutaszterid (0,5 mg) és kereskedelemben kapható készítményével. két különböző, 0,2 mg-os tamszulozin kereskedelmi készítmény, a Harnal kapszula és a Harnal-D tabletta. A tanulmány konkrétan a következők biológiai hozzáférhetőségét kívánja megvizsgálni:

• FDC (10% bélben oldódó bevonatú tamszulozin pelletekkel) a dutaszterid plusz tamszulozin kereskedelmi készítményéhez (Harnal-D tabletta)
• FDC (10% bélben oldódó bevonatú tamszulozin pelletekkel) dutaszterid plusz tamszulozin kereskedelmi készítményhez (Harnal kapszula)
• FDC (15% bélben oldódó bevonatú tamszulozin pelletekkel) a dutaszterid plusz tamszulozin kereskedelmi készítményéhez (Harnal-D tabletta) (az ARI114694-ben is vizsgálták)
• FDC (15% bélben oldódó bevonatú tamszulozin pelletekkel) a dutaszterid plusz tamszulozin kereskedelmi készítményhez (Harnal kapszula) Mind a Harnal-D tabletta, mind a Harnal kapszula összehasonlító anyagként szerepel, mivel a 10 vagy 15%-os FDC készítmény és a Harnal kapszula bioekvivalenciája regisztrációs útvonal Kínában, ahol a Harnal kapszulák kereskedelmi forgalomban kaphatók. Mivel a Harnal kapszulák Koreában és Japánban nem kaphatók, a Harnal-D tablettákkal való bioekvivalencia lehetővé tenné az FDC bejegyeztetését Kínában, Koreában és Japánban, ahol a Harnal-D tabletták engedélyezettek.