Biodisponibilità di due prodotti combinati di dutasteride (0,5 mg) e tamsulosina cloridrato (0,2 mg) nei maschi asiatici. (ARI115707)

Questo studio è uno studio crossover in aperto, randomizzato, a dose singola, a quattro periodi, che mira a determinare la biodisponibilità relativa di tamsulosina cloridrato in una capsula di associazione a dose fissa di dutasteride e tamsulosina cloridrato (0,5 mg/0,2 mg) rispetto alla co- somministrazione di dutasteride 0,5 mg capsule e tamsulosina cloridrato 0,2 mg compresse o capsule. Saranno testate due capsule di combinazione a dose fissa; uno conterrà pellet di tamsulosina cloridrato con un rivestimento enterico al 15% e l'altro pellet di tamsulosina cloridrato con un rivestimento enterico al 10%. Inoltre, saranno testate due formulazioni di tamsulosina cloridrato in co-somministrazione con dutasteride 0,5 mg; una compressa disintegrabile orale da 0,2 mg e una capsula a guscio duro da 0,2 mg. I soggetti riceveranno singole dosi orali in quattro periodi di trattamento, ciascuno separato da un periodo di sospensione di 5-10 giorni. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica verranno prelevati a intervalli regolari dopo la somministrazione. La sicurezza sarà valutata misurando la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e la revisione degli eventi avversi. Lo studio arruolerà circa 30 soggetti maschi sani per garantire che 24 completino lo studio.

SFONDO:

Dutasteride (AVODART ™) è un potente inibitore approvato della 5-alfa-reduttasi indicato per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna sintomatica (IPB) negli uomini con ingrossamento della prostata per migliorare i sintomi, ridurre il rischio di ritenzione urinaria acuta e ridurre il rischio di necessità di interventi chirurgici correlati all'IPB [Foglio illustrativo AVODART, 2009].

Nell'uomo, la dutasteride è ben tollerata in dosi singole fino a 40 mg/die, dosi multiple fino a 40 mg/die somministrate per 7 giorni e 5 mg/die somministrate per 24 settimane. Negli studi clinici a dose singola, l'incidenza complessiva e il tipo di eventi avversi (EA) erano simili nei gruppi di trattamento con dutasteride, placebo e finasteride.

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) è un agente bloccante alfa-1-adrenergico approvato per il trattamento di segni e sintomi di iperplasia prostatica benigna. Tamsulosin HCl è ampiamente metabolizzato, con meno del 10% della dose escreta nelle urine immodificata [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. Nei microsomi epatici umani e nelle cellule linfoblastoidi umane che esprimono cDNA del CYP in vitro, la tamsulosina cloridrato viene metabolizzata sia dal CYP3A4 che dal CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Esistono dati clinici a sostegno del fatto che la tamsulosina (un antagonista del recettore alfa-1-adrenergico), quando usata in combinazione con la dutasteride (un inibitore della 5-alfa reduttasi), offra un trattamento più efficace per i sintomi dell'iperplasia prostatica benigna rispetto a entrambi i farmaci usati da soli. Studio GSK ARI40005, documento GlaxoSmithKline numero HM2002/00171/01]. Inoltre, i dati di un ampio studio multicentrico sulla terapia medica dei sintomi prostatici (MTOPS) sponsorizzato dal National Institutes of Health hanno rivelato maggiori benefici della combinazione di antagonisti degli alfa-1-adreocettore e inibitori della 5-alfa-reduttasi rispetto alla monoterapia in maschi con IPB [McConnell, 2002].

Studi clinici di interazione farmacologica non hanno mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche tra dutasteride e tamsulosina. La dutasteride può essere somministrata con o senza cibo. La tamsulosina deve essere somministrata con il cibo. Effetti del cibo Esistono dati farmacocinetici per la co-somministrazione di dutasteride e tamsulosina somministrati in una formulazione in capsule con combinazione a dose fissa (FDC) relativi alla co-somministrazione dei due componenti, dutasteride e tamsulosina cloridrato; Studi GSK ARI109882, [documento GlaxoSmithKline numero ZM2007/00022/00], e ARI114694, [documento GlaxoSmithKline numero ZM2010/00028/00]. In quest'ultimo studio, la dose di tamsulosina cloridrato somministrata era di 0,2 mg rispetto a 0,4 mg somministrati in ARI109882. La dose di dutasteride era la stessa in entrambi gli studi (0,5 mg). In ARI109882, la capsula combinata GSK è risultata bioequivalente (sia in condizioni di alimentazione che a digiuno) ai prodotti commercializzati somministrati separatamente. ARI114694 ha dimostrato la bioequivalenza per dutasteride ma non per tamsulosina quando somministrato come prodotto FDC (di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,2 mg) rispetto alla co-somministrazione di formulazioni commerciali separate di dutasteride (0,5 mg) e tamsulosina (0,2 mg) nell'alimentazione e fase di digiuno in diversi gruppi etnici del nord-est asiatico.

Questo studio mira a indagare la bioequivalenza della tamsulosina solo esaminando due diverse formulazioni FDC con pellet di tamsulosina a rivestimento enterico al 10% o 15% (0,2 mg) e dutasteride 0,5 mg rispetto alla co-somministrazione di una formulazione commerciale di dutasteride (0,5 mg) e due diverse formulazioni commerciali di 0,2 mg di tamsulosina, Harnal Capsule e Harnal-D Tablet. In particolare, lo studio si propone di indagare la biodisponibilità di quanto segue:

• FDC (con pellet di tamsulosina con rivestimento enterico al 10%) a una formulazione commerciale di dutasteride più tamsulosina (Harnal-D Tablet)
• FDC (con pellet di tamsulosina con rivestimento enterico al 10%) a una formulazione commerciale di dutasteride più tamsulosina (capsule di Harnal)
• FDC (con pellet di tamsulosina con rivestimento enterico al 15%) a una formulazione commerciale di dutasteride più tamsulosina (Harnal-D Tablet) (studiata anche in ARI114694)
• FDC (con pellet di tamsulosina con rivestimento enterico al 15%) a una formulazione commerciale di dutasteride più tamsulosina (capsule di Harnal) Sia le compresse di Harnal-D che le capsule di Harnal sono incluse come comparatori poiché la bioequivalenza delle formulazioni di FDC al 10 o 15% rispetto alle capsule di Harnal fornirebbe un percorso di registrazione per la Cina, dove le capsule Harnal sono disponibili in commercio. Poiché le capsule di Harnal non sono disponibili in Corea e Giappone, la bioequivalenza alle compresse di Harnal-D consentirebbe la registrazione dell'FDC in Cina, Corea e Giappone, dove le compresse di Harnal-D sono approvate.