Biologická dostupnost dvou kombinovaných produktů dutasteridu (0,5 mg) a tamsulosin hydrochloridu (0,2 mg) u asijských mužů. (ARI115707)

Tato studie je otevřená, randomizovaná, jednorázová, čtyřdobá zkřížená studie, jejímž cílem je stanovit relativní biologickou dostupnost tamsulosin-hydrochloridu v kapsli s fixní kombinací dutasteridu a tamsulosin-hydrochloridu (0,5 mg/0,2 mg) ve srovnání s ko- podání dutasteridu 0,5 mg tobolky a tamsulosin hydrochloridu 0,2 mg tablety nebo tobolky. Budou testovány dvě kombinované tobolky s fixní dávkou; jeden bude obsahovat pelety tamsulosin hydrochloridu s 15% enterosolventním povlakem a druhý pelety tamsulosin hydrochloridu s 10% enterickým povlakem. Kromě toho budou testovány dvě formulace tamsulosin hydrochloridu při současném podávání s dutasteridem 0,5 mg; 0,2 mg orální dezintegrační tabletu a 0,2 mg tvrdou tobolku. Subjekty budou dostávat jednotlivé orální dávky ve čtyřech léčebných obdobích, z nichž každé je odděleno 5-10 denním vymývacím obdobím. Vzorky krve pro farmakokinetickou analýzu budou odebírány v pravidelných intervalech po podání dávky. Bezpečnost bude hodnocena měřením krevního tlaku, srdeční frekvence a přehledem nežádoucích účinků. Do studie bude zařazeno přibližně 30 zdravých mužů, aby bylo zajištěno, že studii dokončí 24.

POZADÍ:

Dutasterid (AVODART™) je schválený silný inhibitor 5-alfa-reduktázy indikovaný k léčbě symptomatické benigní hyperplazie prostaty (BPH) u mužů se zvětšenou prostatou za účelem zlepšení symptomů, snížení rizika akutní retence moči a snížení rizika potřeba operace související s BPH [AVODART Příbalový leták, 2009].

U lidí je dutasterid dobře snášen v jednotlivých dávkách až do 40 mg/den, vícenásobných dávkách až do 40 mg/den podávaných po dobu 7 dnů a 5 mg/den podávaných po dobu 24 týdnů. V klinických studiích s jednorázovou dávkou byl celkový výskyt a typ nežádoucích účinků (AE) podobný ve skupinách léčených dutasteridem, placebem a finasteridem.

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) je blokátor alfa-1-adrenoceptorů schválený pro léčbu známek a symptomů benigní hyperplazie prostaty. Tamsulosin HCl je extenzivně metabolizován, přičemž méně než 10 % dávky se vylučuje močí v nezměněné podobě [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. V lidských jaterních mikrozomech a lidských lymfoblastoidních buňkách exprimujících CYP cDNA in vitro je tamsulosin HCl metabolizován jak CYP3A4, tak CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Existují klinické údaje, které potvrzují, že tamsulosin (antagonista alfa-1-adrenoceptoru), pokud se používá v kombinaci s dutasteridem (inhibitor 5-alfa reduktázy), nabízí účinnější léčbu příznaků benigní hyperplazie prostaty než kterýkoli z léků užívaných samostatně. Studie GSK ARI40005, číslo dokumentu GlaxoSmithKline HM2002/00171/01]. Kromě toho údaje z velké multicentrické studie lékařské terapie prostatických symptomů (MTOPS) sponzorované National Institutes of Health odhalily větší přínosy kombinované léčby antagonistou alfa-1-adreoceptorů a inhibitorem 5-alfa-reduktázy ve srovnání s monoterapií muži s BPH [McConnell, 2002].

Klinické studie lékových interakcí neprokázaly žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce mezi dutasteridem a tamsulosinem. Dutasterid lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Tamsulosin by měl být podáván s jídlem. Pro současné podávání dutasteridu a tamsulosinu ve formě kapslí s fixní kombinací dávek (FDC) existují farmakokinetické údaje týkající se současného podávání dvou složek, dutasteridu a tamsulosinu HCl; Studie GSK ARI109882, [číslo dokumentu GlaxoSmithKline ZM2007/00022/00] a ARI114694, [číslo dokumentu GlaxoSmithKline ZM2010/00028/00]. V poslední studii byla podaná dávka tamsulosin HCl 0,2 mg oproti 0,4 mg podané v ARI109882. Dávka dutasteridu byla v obou studiích stejná (0,5 mg). V ARI109882 bylo zjištěno, že kombinovaná kapsle GSK je bioekvivalentní (za podmínek nasycení i nalačno) s prodávanými produkty podávanými samostatně. ARI114694 prokázal bioekvivalenci pro dutasterid, ale ne pro tamsulosin, když byl podáván jako přípravek FDC (dutasterid 0,5 mg a tamsulosin 0,2 mg) ve srovnání se současným podáváním samostatných komerčních přípravků dutasteridu (0,5 mg) a tamsulosinu (0,2 mg) v krmivu a fáze půstu v různých severovýchodních asijských etnických skupinách.

Tato studie si klade za cíl prozkoumat bioekvivalenci tamsulosinu pouze zkoumáním dvou různých přípravků FDC s 10 % nebo 15 % enterosolventně potaženými tamsulosinovými peletami (0,2 mg) a dutasteridem 0,5 mg ve srovnání se současným podáváním komerčního přípravku dutasteridu (0,5 mg) a dvě různé komerční formulace 0,2 mg tamsulosinu, Harnal Capsule a Harnal-D Tablet. Konkrétně je cílem studie prozkoumat biologickou dostupnost následujících látek:

• FDC (s 10 % enterosolventně potažených tamsulosinových pelet) na komerční formulaci dutasteridu plus tamsulosinu (Harnal-D Tablet)
• FDC (s 10% enterosolventně potaženými tamsulosinovými peletami) na komerční formulaci dutasteridu plus tamsulosinu (Harnal Capsule)
• FDC (s 15% enterosolventně potaženými tamsulosinovými peletami) na komerční formulaci dutasteridu plus tamsulosinu (Harnal-D Tablet) (také zkoumáno v ARI114694)
• FDC (s 15% enterosolventně potaženými tamsulosinovými peletami) ke komerční formulaci dutasteridu plus tamsulosinu (kapsle Harnal) Tablety Harnal-D i tobolky Harnal jsou zahrnuty jako komparátory, protože bioekvivalence 10 nebo 15% formulací FDC s tobolkami Harnal by poskytla registrační cesta pro Čínu, kde jsou kapsle Harnal komerčně dostupné. Protože tobolky Harnal nejsou dostupné v Koreji a Japonsku, bioekvivalence s tabletami Harnal-D by umožnila registraci FDC v Číně, Koreji a Japonsku, kde jsou tablety Harnal-D schváleny.