Biodisponibilidad de dos productos combinados de dutasterida (0,5 mg) y clorhidrato de tamsulosina (0,2 mg) en hombres asiáticos. (ARI115707)

Este estudio es un estudio cruzado de cuatro períodos, de etiqueta abierta, aleatorizado, de dosis única, cuyo objetivo es determinar la biodisponibilidad relativa del clorhidrato de tamsulosina en una cápsula de combinación de dosis fija de dutasterida y clorhidrato de tamsulosina (0,5 mg/0,2 mg) en relación con la co- administración de cápsulas de dutasterida 0,5 mg y tabletas o cápsulas de clorhidrato de tamsulosina 0,2 mg. Se probarán dos cápsulas de combinación de dosis fija; uno contendrá gránulos de clorhidrato de tamsulosina con un recubrimiento entérico al 15 % y el otro, gránulos de clorhidrato de tamsulosina con un recubrimiento entérico al 10 %. Además, se probarán dos formulaciones de clorhidrato de tamsulosina en la coadministración con dutasteride 0,5 mg; una tableta de desintegración oral de 0,2 mg y una cápsula de cubierta dura de 0,2 mg. Los sujetos recibirán dosis orales únicas en cuatro períodos de tratamiento, cada uno separado por un período de lavado de 5 a 10 días. Se tomarán muestras de sangre para el análisis farmacocinético a intervalos regulares después de la dosificación. La seguridad se evaluará mediante la medición de la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la revisión de los eventos adversos. El estudio inscribirá a aproximadamente 30 sujetos masculinos sanos para garantizar que 24 completen el estudio.

ANTECEDENTES:

La dutasterida (AVODART ™) es un potente inhibidor aprobado de la 5-alfa-reductasa indicado para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) sintomática en hombres con agrandamiento de la próstata para mejorar los síntomas, reducir el riesgo de retención urinaria aguda y reducir el riesgo de necesidad de cirugía relacionada con la HBP [Inserto de AVODART, 2009].

En humanos, la dutasterida se tolera bien en dosis únicas de hasta 40 mg/día, dosis múltiples de hasta 40 mg/día administradas durante 7 días y 5 mg/día administradas durante 24 semanas. En estudios clínicos de dosis única, la incidencia general y el tipo de eventos adversos (EA) fueron similares en los grupos de tratamiento con dutasterida, placebo y finasterida.

La tamsulosina (Harnal, Harnal D, Flomax) es un agente bloqueador de los receptores adrenérgicos alfa-1 aprobado para el tratamiento de los signos y síntomas de la hiperplasia prostática benigna. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza ampliamente, y menos del 10 % de la dosis se excreta en la orina sin cambios [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. En microsomas hepáticos humanos y células linfoblastoides humanas que expresan ADNc de CYP in vitro, el clorhidrato de tamsulosina se metaboliza tanto por CYP3A4 como por CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Existen datos clínicos que respaldan que la tamsulosina (un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa-1), cuando se usa en combinación con dutasterida (un inhibidor de la 5-alfa reductasa), ofrece un tratamiento más eficaz para los síntomas de la hiperplasia prostática benigna que cualquiera de los dos fármacos usados ​​solos. Estudio de GSK ARI40005, número de documento de GlaxoSmithKline HM2002/00171/01]. Además, los datos de un gran estudio multicéntrico sobre el tratamiento médico de los síntomas prostáticos (MTOPS) patrocinado por los Institutos Nacionales de la Salud revelaron mayores beneficios de la combinación del antagonista de los adrenoreceptores alfa-1 y el tratamiento con inhibidores de la 5-alfa-reductasa en comparación con cualquiera de las dos monoterapias en varones con HBP [McConnell, 2002].

Los estudios clínicos de interacción farmacológica no han mostrado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre dutasterida y tamsulosina. Dutasteride puede administrarse con o sin alimentos. La tamsulosina debe administrarse con alimentos. Existen datos farmacocinéticos del efecto de los alimentos para la administración conjunta de dutasterida y tamsulosina administrados en una formulación en cápsula de combinación de dosis fija (FDC) en relación con la administración conjunta de los dos componentes, dutasterida y tamsulosina HCl; GSK estudia ARI109882, [documento de GlaxoSmithKline número ZM2007/00022/00], y ARI114694, [documento de GlaxoSmithKline número ZM2010/00028/00]. En el último estudio, la dosis de clorhidrato de tamsulosina administrada fue de 0,2 mg frente a los 0,4 mg administrados en ARI109882. La dosis de dutasterida fue la misma en ambos estudios (0,5 mg). En ARI109882, se encontró que la cápsula combinada de GSK era bioequivalente (tanto en condiciones de alimentación como en ayunas) a los productos comercializados administrados por separado. ARI114694 demostró bioequivalencia para dutasterida pero no para tamsulosina cuando se administró como un producto FDC (de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,2 mg) en relación con la coadministración de formulaciones comerciales separadas de dutasterida (0,5 mg) y tamsulosina (0,2 mg) en la alimentación y etapa de ayuno en diferentes grupos étnicos del noreste de Asia.

Este estudio tiene como objetivo investigar la bioequivalencia de tamsulosina solo investigando dos formulaciones de CDF diferentes con gránulos de tamsulosina con recubrimiento entérico al 10 % o al 15 % (0,2 mg) y 0,5 mg de dutasterida en relación con la administración conjunta de una formulación comercial de dutasterida (0,5 mg) y dos formulaciones comerciales diferentes de 0,2 mg de tamsulosina, Harnal Capsule y Harnal-D Tablet. Específicamente, el estudio tiene como objetivo investigar la biodisponibilidad de lo siguiente:

• FDC (con gránulos de tamsulosina con recubrimiento entérico al 10 %) a una formulación comercial de dutasterida más tamsulosina (tableta Harnal-D)
• FDC (con gránulos de tamsulosina con recubrimiento entérico al 10 %) a una formulación comercial de dutasterida más tamsulosina (cápsula de Harnal)
• FDC (con gránulos de tamsulosina con recubrimiento entérico al 15 %) a una formulación comercial de dutasterida más tamsulosina (comprimido Harnal-D) (también investigado en ARI114694)
• FDC (con gránulos de tamsulosina con recubrimiento entérico al 15 %) con una formulación comercial de dutasterida más tamsulosina (cápsula de Harnal) Tanto las tabletas de Harnal-D como las cápsulas de Harnal se incluyen como comparadores, ya que la bioequivalencia de las formulaciones de FDC al 10 o 15 % con las cápsulas de Harnal proporcionaría una vía de registro para China, donde las Cápsulas Harnal están disponibles comercialmente. Como las cápsulas de Harnal no están disponibles en Corea y Japón, la bioequivalencia con las tabletas de Harnal-D permitiría que la FDC se registrara en China, Corea y Japón, donde las tabletas de Harnal-D están aprobadas.