Biodostępność dwóch złożonych produktów dutasterydu (0,5 mg) i chlorowodorku tamsulosyny (0,2 mg) u azjatyckich mężczyzn. (ARI115707)

Niniejsze badanie jest otwartym, randomizowanym, czterookresowym badaniem naprzemiennym z pojedynczą dawką, którego celem jest określenie względnej biodostępności chlorowodorku tamsulosyny w złożonej kapsułce o ustalonej dawce, złożonej z dutasterydu i tamsulosyny chlorowodorku (0,5 mg/0,2 mg) w stosunku do podawanie dutasterydu w postaci kapsułek 0,5 mg i chlorowodorku tamsulosyny w postaci tabletek lub kapsułek 0,2 mg. Zostaną przetestowane dwie kapsułki złożone o ustalonej dawce; jeden będzie zawierał peletki chlorowodorku tamsulosyny z 15% otoczką dojelitową, a inne peletki chlorowodorku tamsulosyny z 10% otoczką dojelitową. Ponadto przebadane zostaną dwa preparaty chlorowodorku tamsulosyny w skojarzeniu z dutasterydem 0,5 mg; tabletka rozpadająca się w jamie ustnej 0,2 mg i kapsułka twarda 0,2 mg. Osobnicy otrzymają pojedyncze dawki doustne w czterech okresach leczenia, każdy oddzielony 5-10-dniowym okresem wypłukiwania. Próbki krwi do analizy farmakokinetycznej będą pobierane w regularnych odstępach czasu po podaniu dawki. Bezpieczeństwo zostanie ocenione poprzez pomiar ciśnienia krwi, częstości akcji serca i przegląd zdarzeń niepożądanych. Do badania zostanie włączonych około 30 zdrowych mężczyzn, aby upewnić się, że 24 osoby ukończą badanie.

TŁO:

Dutasteryd (AVODART™) jest zatwierdzonym silnym inhibitorem 5-alfa-reduktazy wskazanym w leczeniu objawowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) u mężczyzn z powiększoną prostatą w celu złagodzenia objawów, zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu i zmniejszenia ryzyka konieczność operacji związanej z BPH [Ulotka informacyjna AVODART, 2009].

U ludzi dutasteryd jest dobrze tolerowany w pojedynczych dawkach do 40 mg/dobę, wielokrotnych dawkach do 40 mg/dobę podawanych przez 7 dni i 5 mg/dobę podawanych przez 24 tygodnie. W badaniach klinicznych z pojedynczą dawką ogólna częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne w grupach leczonych dutasterydem, placebo i finasterydem.

Tamsulosyna (Harnal, Harnal D, Flomax) jest lekiem blokującym receptory alfa-1-adrenergiczne, zatwierdzonym do leczenia objawów przedmiotowych i podmiotowych łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Tamsulosyna HCl jest intensywnie metabolizowana, a mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. W mikrosomach ludzkiej wątroby i ludzkich komórkach limfoblastoidalnych wykazujących ekspresję cDNA CYP in vitro, chlorowodorek tamsulosyny jest metabolizowany zarówno przez CYP3A4, jak i CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Istnieją dane kliniczne potwierdzające, że tamsulosyna (antagonista receptorów alfa-1-adrenergicznych) stosowana w skojarzeniu z dutasterydem (inhibitor 5-alfa-reduktazy) zapewnia skuteczniejsze leczenie objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego niż każdy z tych leków stosowany osobno [ Badanie GSK ARI40005, numer dokumentu GlaxoSmithKline HM2002/00171/01]. Ponadto dane z dużego, wieloośrodkowego badania National Institutes of Health sponsorowanego przez Medical Therapy of Prostatic Objawy (MTOPS) ujawniły większe korzyści z leczenia skojarzonego antagonistą receptora alfa-1-adrenergicznego i inhibitorem 5-alfa-reduktazy w porównaniu z monoterapią w mężczyźni z BPH [McConnell, 2002].

Kliniczne badania interakcji lekowych nie wykazały interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych między dutasterydem a tamsulosyną. Dutasteryd można podawać z posiłkiem lub bez posiłku. Tamsulosynę należy podawać z jedzeniem. Wpływ pokarmu Dane farmakokinetyczne dotyczące jednoczesnego podawania dutasterydu i tamsulosyny w postaci kapsułek o ustalonej dawce (FDC) odnoszą się do jednoczesnego podawania tych dwóch składników, dutasterydu i chlorowodorku tamsulosyny; Badania GSK ARI109882, [dokument GlaxoSmithKline numer ZM2007/00022/00] i ARI114694, [dokument GlaxoSmithKline numer ZM2010/00028/00]. W tym ostatnim badaniu podawana dawka chlorowodorku tamsulosyny wynosiła 0,2 mg w porównaniu z 0,4 mg podawaną w badaniu ARI109882. Dawka dutasterydu była taka sama w obu badaniach (0,5 mg). W ARI109882 stwierdzono, że złożona kapsułka GSK jest biorównoważna (zarówno po posiłku, jak i na czczo) w stosunku do sprzedawanych produktów podawanych oddzielnie. ARI114694 wykazał biorównoważność dla dutasterydu, ale nie dla tamsulosyny, gdy był podawany jako produkt FDC (dutasterydu 0,5 mg i tamsulosyny 0,2 mg) względem jednoczesnego podawania oddzielnych handlowych postaci dutasterydu (0,5 mg) i tamsulosyny (0,2 mg) u karmionych i etap postu w różnych grupach etnicznych Azji Północno-Wschodniej.

Niniejsze badanie ma na celu zbadanie biorównoważności tamsulosyny wyłącznie poprzez zbadanie dwóch różnych preparatów FDC zawierających 10% lub 15% peletek powlekanych dojelitowo tamsulosyny (0,2 mg) i 0,5 mg dutasterydu w porównaniu z jednoczesnym podawaniem komercyjnej postaci dutasterydu (0,5 mg) i dwa różne preparaty handlowe zawierające 0,2 mg tamsulosyny, kapsułkę Harnal i tabletkę Harnal-D. W szczególności badanie ma na celu zbadanie biodostępności następujących substancji:

• FDC (z 10% otoczką dojelitową peletek tamsulosyny) do komercyjnego preparatu dutasterydu i tamsulosyny (tabletka Harnal-D)
• FDC (z 10% otoczką dojelitową peletek tamsulosyny) do komercyjnego preparatu dutasterydu i tamsulosyny (kapsułka Harnal)
• FDC (z 15% peletkami tamsulosyny powlekanymi dojelitowo) do komercyjnego preparatu dutasterydu i tamsulosyny (tabletka Harnal-D) (również badane w ARI114694)
• FDC (z 15% powlekanymi dojelitowo peletkami tamsulosyny) z komercyjną postacią dutasterydu i tamsulosyny (kapsułka Harnal) Zarówno tabletki Harnal-D, jak i kapsułki Harnal są uwzględnione jako porównania, ponieważ biorównoważność postaci 10 lub 15% FDC z kapsułkami Harnal zapewniłaby ścieżka rejestracji dla Chin, gdzie Harnal Capsules są dostępne w handlu. Ponieważ kapsułki Harnal nie są dostępne w Korei i Japonii, biorównoważność z tabletkami Harnal-D umożliwiłaby rejestrację FDC w Chinach, Korei i Japonii, gdzie tabletki Harnal-D są zatwierdzone.