Kahden yhdistelmätuotteen, dutasteridin (0,5 mg) ja tamsulosiinihydrokloridin (0,2 mg) biologinen hyötyosuus aasialaisilla miehillä. (ARI115707)

Tämä tutkimus on avoin, satunnaistettu, kerta-annos, neljän jakson risteytystutkimus, jonka tavoitteena on määrittää tamsulosiinihydrokloridin suhteellinen hyötyosuus kiinteän annoksen dutasteridin ja tamsulosiinihydrokloridin yhdistelmäkapselissa (0,5 mg/0,2 mg) suhteessa yhteiskäyttöön. dutasteridi 0,5 mg kapseleita ja tamsulosiinihydrokloridi 0,2 mg tabletteja tai kapseleita. Kaksi kiinteän annoksen yhdistelmäkapselia testataan; yksi sisältää tamsulosiinihydrokloridipellettejä, joissa on 15 % enteropinnoite, ja toinen tamsulosiinihydrokloridipellettejä, joissa on 10 % enteropäällyste. Lisäksi testataan kaksi tamsulosiinihydrokloridiformulaatiota yhdessä 0,5 mg:n dutasteridin kanssa; 0,2 mg:n suussa hajoava tabletti ja 0,2 mg:n kovakuorinen kapseli. Koehenkilöt saavat kerta-annoksia suun kautta neljässä hoitojaksossa, joista kukin erottaa 5-10 päivän poistumisjakso. Verinäytteet farmakokineettistä analyysiä varten otetaan säännöllisin väliajoin annostelun jälkeen. Turvallisuus arvioidaan mittaamalla verenpaine, syke ja arvioimalla haittatapahtumat. Tutkimukseen otetaan mukaan noin 30 tervettä miespuolista henkilöä varmistaakseen, että 24 suorittaa tutkimuksen loppuun.

TAUSTA:

Dutasteridi (AVODART™) on hyväksytty voimakas 5-alfa-reduktaasin estäjä, joka on tarkoitettu oireisen hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun (BPH) hoitoon miehillä, joilla on suurentunut eturauhanen oireiden parantamiseksi, akuutin virtsan kertymisen riskin vähentämiseksi ja BPH:hen liittyvän leikkauksen tarve [AVODART Package Insert, 2009].

Ihmisillä dutasteridi on hyvin siedetty kerta-annoksina 40 mg/vrk asti, toistuvina annoksina enintään 40 mg/vrk 7 päivän ajan ja 5 mg/vrk 24 viikon ajan. Kliinisissä kerta-annostutkimuksissa haittatapahtumien yleinen ilmaantuvuus ja tyyppi olivat samanlaiset dutasteridi-, lume- ja finasteridihoitoryhmissä.

Tamsulosiini (Harnal, Harnal D, Flomax) on alfa-1-adrenoseptoreita salpaava aine, joka on hyväksytty hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun merkkien ja oireiden hoitoon. Tamsulosiinihydrokloridi metaboloituu laajalti, ja alle 10 % annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. Ihmisen maksan mikrosomeissa ja ihmisen lymfoblastoidisoluissa, jotka ilmentävät CYP-cDNA:ita in vitro, tamsulosiini-HCl metaboloituu sekä CYP3A4:n että CYP2D6:n toimesta [Matsushima, 1998].

Kliiniset tiedot tukevat sitä, että tamsulosiini (alfa-1-adrenoseptorin antagonisti), kun sitä käytetään yhdessä dutasteridin (5-alfa-reduktaasin estäjä) kanssa, tarjoaa tehokkaamman hoidon eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun oireisiin kuin kumpikaan lääke yksinään. GSK-tutkimus ARI40005, GlaxoSmithKline asiakirjanumero HM2002/00171/01]. Lisäksi tiedot laajasta, monikeskuksesta National Institutes of Healthin tukemasta eturauhasen oireiden lääketieteellisestä terapiasta (MTOPS) osoittivat alfa-1-adreoseptorin antagonistin ja 5-alfa-reduktaasin estäjän yhdistelmähoidon suuremmat hyödyt verrattuna jompaankumpaan monoterapiaan. miehillä, joilla on BPH [McConnell, 2002].

Kliiniset lääkeinteraktiotutkimukset eivät ole osoittaneet farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia dutasteridin ja tamsulosiinin välillä. Dutasteridi voidaan antaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Tamsulosiini tulee ottaa ruoan kanssa. Ruoan vaikutuksen PK-tietoja on olemassa dutasteridin ja tamsulosiinin yhteisannostelusta kiinteän annoksen yhdistelmä (FDC) kapseliformulaatiossa verrattuna näiden kahden komponentin, dutasteridin ja tamsulosiini-HCl:n, yhteisantoon; GSK tutkii ARI109882, [GlaxoSmithKline asiakirjanumero ZM2007/00022/00] ja ARI114694, [GlaxoSmithKline asiakirjanumero ZM2010/00028/00]. Jälkimmäisessä tutkimuksessa annettu tamsulosiini-HCl-annos oli 0,2 mg verrattuna 0,4 mg:aan, joka annettiin ARI109882:ssa. Dutasteridin annos oli sama molemmissa tutkimuksissa (0,5 mg). ARI109882:ssa GSK-yhdistelmäkapselin todettiin olevan bioekvivalentti (sekä ruokinnassa että paastotilassa) erikseen annettujen markkinoilla olevien tuotteiden kanssa. ARI114694 osoitti bioekvivalenssin dutasteridin, mutta ei tamsulosiinin, kanssa, kun sitä annettiin FDC-tuotteena (dutasteridia 0,5 mg ja tamsulosiinia 0,2 mg) verrattuna erillisten kaupallisten dutasteridin (0,5 mg) ja tamsulosiinin (0,2 mg) formulaatioiden yhteiskäyttöön. paastovaiheessa eri Koillis-Aasian etnisissä ryhmissä.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia tamsulosiinin bioekvivalenssia vain tutkimalla kahta erilaista FDC-formulaatiota, joissa on 10 % tai 15 % enteropäällysteisiä tamsulosiinipellettejä (0,2 mg) ja dutasteridia 0,5 mg verrattuna kaupallisen dutasteridiformulaation (0,5 mg) yhteisantoon. kaksi erilaista kaupallista formulaatiota, joissa on 0,2 mg tamsulosiinia, Harnal-kapseli ja Harnal-D-tabletti. Tutkimuksen tarkoituksena on erityisesti tutkia seuraavien tuotteiden biologista hyötyosuutta:

• FDC (10 % enteropäällysteisiä tamsulosiinipellettejä) kaupalliseen dutasteridin ja tamsulosiinin formulaatioon (Harnal-D-tabletti)
• FDC (10 % enteropäällysteisiä tamsulosiinipellettejä) kaupalliseksi dutasteridin ja tamsulosiinin formulaatioksi (Harnal-kapseli)
• FDC (15 % enteropäällysteisiä tamsulosiinipellettejä) kaupalliseen dutasteridin ja tamsulosiinin formulaatioon (Harnal-D-tabletti) (tutkittu myös ARI114694:ssä)
• FDC (jossa 15 % enteropäällysteisiä tamsulosiinipellettejä) kaupalliseen dutasteridin ja tamsulosiinin formulaatioon (Harnal-kapseli) Sekä Harnal-D-tabletit että Harnal-kapselit ovat mukana vertailuaineina, koska 10 tai 15 % FDC-formulaatioiden bioekvivalenssi Harnal-kapseleiden kanssa antaisi rekisteröintipolku Kiinaan, jossa Harnal-kapseleita on kaupallisesti saatavilla. Koska Harnal-kapseleita ei ole saatavilla Koreassa ja Japanissa, bioekvivalenssi Harnal-D-tablettien kanssa mahdollistaisi FDC:n rekisteröinnin Kiinassa, Koreassa ja Japanissa, joissa Harnal-D-tabletit on hyväksytty.