Biotilgjengelighet av to kombinasjonsprodukter av dutasterid (0,5 mg) og tamsulosinhydroklorid (0,2 mg) hos asiatiske menn. (ARI115707)

Denne studien er en åpen, randomisert, enkeltdose, fire-perioders crossover-studie som tar sikte på å bestemme den relative biotilgjengeligheten av tamsulosinhydroklorid i en fast dose kombinasjonskapsel av dutasterid og tamsulosinhydroklorid (0,5 mg/0,2 mg) i forhold til ko- administrering av dutasterid 0,5 mg kapsler og tamsulosinhydroklorid 0,2 mg tabletter eller kapsler. To fastdose kombinasjonskapsler vil bli testet; den ene vil inneholde tamsulosinhydrokloridpellets med 15 % enterisk belegg, og den andre tamsulosinhydrokloridpellets med 10 % enterisk belegg. I tillegg vil to formuleringer av tamsulosinhydroklorid bli testet ved samtidig administrering med dutasterid 0,5 mg; en 0,2 mg oral desintegrerende tablett og en 0,2 mg hardt skallkapsel. Forsøkspersonene vil motta orale enkeltdoser i fire behandlingsperioder, hver atskilt med en 5-10 dagers utvaskingsperiode. Blodprøver for farmakokinetisk analyse vil bli tatt med jevne mellomrom etter dosering. Sikkerhet vil bli vurdert ved måling av blodtrykk, hjertefrekvens og gjennomgang av uønskede hendelser. Studien vil registrere omtrent 30 friske mannlige forsøkspersoner for å sikre at 24 fullfører studien.

BAKGRUNN:

Dutasteride (AVODART™) er en godkjent potent 5-alfa-reduktasehemmer indisert for behandling av symptomatisk benign prostatahyperplasi (BPH) hos menn med forstørret prostata for å forbedre symptomene, redusere risikoen for akutt urinretensjon og redusere risikoen for behov for BPH-relatert kirurgi [AVODART Pakningsvedlegg, 2009].

Hos mennesker tolereres dutasterid godt i enkeltdoser på opptil 40 mg/dag, flere doser på opptil 40 mg/dag i 7 dager og 5 mg/dag i 24 uker. I kliniske enkeltdosestudier var den totale forekomsten og typen bivirkninger (AE) lik på tvers av behandlingsgruppene for dutasterid, placebo og finasterid.

Tamsulosin (Harnal, Harnal D, Flomax) er et alfa-1-adrenoreseptorblokkerende middel godkjent for behandling av tegn og symptomer på benign prostatahyperplasi. Tamsulosin HCl metaboliseres i stor grad, med mindre enn 10 % av dosen utskilt i urinen uendret [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. I humane levermikrosomer og humane lymfoblastoide celler som uttrykker CYP cDNA in vitro, metaboliseres tamsulosin HCl av både CYP3A4 og CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Det finnes kliniske data for å støtte at tamsulosin (en alfa-1-adrenoceptorantagonist), når det brukes i kombinasjon med dutasterid (en 5-alfa-reduktasehemmer), tilbyr en mer effektiv behandling for symptomene på godartet prostatahyperplasi enn begge medikamentene som brukes alene [ GSK-studie ARI40005, GlaxoSmithKline dokumentnummer HM2002/00171/01]. I tillegg avslørte data fra en stor, multisenter National Institutes of Health-sponset Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) studie større fordeler med kombinasjonsbehandling med alfa-1-adreoseptorantagonist og 5-alfa-reduktasehemmer sammenlignet med begge monoterapi i menn med BPH [McConnell, 2002].

Kliniske legemiddelinteraksjonsstudier har ikke vist noen farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner mellom dutasterid og tamsulosin. Dutasterid kan administreres med eller uten mat. Tamsulosin skal gis sammen med mat. Mateffekt PK-data eksisterer for samtidig administrering av dutasterid og tamsulosin gitt i en fast dosekombinasjon (FDC) kapselformulering i forhold til samtidig administrering av de to komponentene, dutasterid og tamsulosin HCl; GSK studerer ARI109882, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2007/00022/00], og ARI114694, [GlaxoSmithKline dokumentnummer ZM2010/00028/00]. I den sistnevnte studien var dosen av tamsulosin HCl administrert 0,2 mg mot 0,4 mg administrert i ARI109882. Dosen av dutasterid var den samme i begge studiene (0,5 mg). I ARI109882 ble GSK kombinasjonskapselen funnet å være bioekvivalent (under både matet og fastende forhold) til de markedsførte produktene administrert separat. ARI114694 viste bioekvivalens for dutasterid, men ikke for tamsulosin når det ble administrert som et FDC-produkt (av dutasterid 0,5 mg og tamsulosin 0,2 mg) i forhold til samtidig administrering av separate kommersielle formuleringer av dutasterid (0,5 mg) og tamsulosin (0,2 mg) i fed og tamsulosin. fastestadiet i forskjellige nordøstasiatiske etniske grupper.

Denne studien tar sikte på å undersøke bioekvivalensen til tamsulosin kun ved å undersøke to forskjellige FDC-formuleringer med 10 % eller 15 % enterisk belagte tamsulosin-pellets (0,2 mg) og Dutasteride 0,5 mg i forhold til samtidig administrering av en kommersiell formulering av dutasterid (0,5 mg) og to forskjellige kommersielle formuleringer av 0,2 mg tamsulosin, Harnal Capsule og Harnal-D Tablet. Spesifikt har studien som mål å undersøke biotilgjengeligheten til følgende:

• FDC (med 10 % enterisk belagte tamsulosin pellets) til en kommersiell formulering av dutasteride pluss tamsulosin (Harnal-D Tablet)
• FDC (med 10 % enterisk belagte tamsulosin pellets) til en kommersiell formulering av dutasteride pluss tamsulosin (Harnal Capsule)
• FDC (med 15 % enterisk belagte tamsulosin pellets) til en kommersiell formulering av dutasteride pluss tamsulosin (Harnal-D Tablet) (også undersøkt i ARI114694)
• FDC (med 15 % enterisk belagte tamsulosin pellets) til en kommersiell formulering av dutasterid pluss tamsulosin (Harnal Capsule) Både Harnal-D tabletter og Harnal kapsler er inkludert som komparatorer ettersom bioekvivalens av 10 eller 15 % FDC formuleringene til Harnal Capsules vil gi en registreringsvei for Kina, hvor Harnal Capsules er kommersielt tilgjengelig. Siden Harnal-kapsler ikke er tilgjengelige i Korea og Japan, vil bioekvivalens til Harnal-D-tabletter gjøre det mulig for FDC å bli registrert i Kina, Korea og Japan, der Harnal-D-tabletter er godkjent.