Biologische beschikbaarheid van twee combinatieproducten van dutasteride (0,5 mg) en tamsulosinehydrochloride (0,2 mg) bij Aziatische mannen. (ARI115707)

Deze studie is een open-label, gerandomiseerde cross-overstudie met enkelvoudige dosis en vier perioden, met als doel de relatieve biologische beschikbaarheid van tamsulosinehydrochloride in een capsule met een vaste dosiscombinatie van dutasteride en tamsulosinehydrochloride (0,5 mg/0,2 mg) te bepalen ten opzichte van toediening van dutasteride 0,5 mg capsules en tamsulosine hydrochloride 0,2 mg tabletten of capsules. Er worden twee combinatiecapsules met een vaste dosis getest; de ene bevat tamsulosinehydrochloridekorrels met een 15% maagsapresistente coating, en de andere tamsulosinehydrochloridekorrels met een 10% maagsapresistente coating. Daarnaast zullen twee formuleringen van tamsulosine hydrochloride worden getest bij gelijktijdige toediening met dutasteride 0,5 mg; een oraal uiteenvallende tablet van 0,2 mg en een harde capsule van 0,2 mg. Proefpersonen zullen enkele orale doses krijgen in vier behandelingsperioden, elk gescheiden door een uitwasperiode van 5-10 dagen. Bloedmonsters voor farmacokinetische analyse zullen na toediening met regelmatige tussenpozen worden genomen. De veiligheid zal worden beoordeeld door meting van de bloeddruk, hartslag en beoordeling van bijwerkingen. De studie zal ongeveer 30 gezonde mannelijke proefpersonen inschrijven om ervoor te zorgen dat 24 de studie voltooien.

ACHTERGROND:

Dutasteride (AVODART™) is een goedgekeurde krachtige 5-alfa-reductaseremmer die geïndiceerd is voor de behandeling van symptomatische goedaardige prostaathyperplasie (BPH) bij mannen met een vergrote prostaat om de symptomen te verbeteren, het risico op acute urineretentie te verminderen en het risico op urineretentie te verminderen. behoefte aan BPH-gerelateerde chirurgie [AVODART-bijsluiter, 2009].

Bij mensen wordt dutasteride goed verdragen in enkelvoudige doses tot 40 mg/dag, meervoudige doses tot 40 mg/dag gedurende 7 dagen en 5 mg/dag gedurende 24 weken. In klinische onderzoeken met een enkelvoudige dosis was de algehele incidentie en het type bijwerkingen vergelijkbaar in de behandelingsgroepen met dutasteride, placebo en finasteride.

Tamsulosine (Harnal, Harnal D, Flomax) is een alfa-1-adrenoceptorblokker die is goedgekeurd voor de behandeling van tekenen en symptomen van goedaardige prostaathyperplasie. Tamsulosine HCl wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij minder dan 10% van de dosis onveranderd in de urine wordt uitgescheiden [Harnal, 2009; Harnal, 2011; Flomax, 2011]. In menselijke levermicrosomen en menselijke lymfoblastoïde cellen die CYP-cDNA's in vitro tot expressie brengen, wordt tamsulosine HCl gemetaboliseerd door zowel CYP3A4 als CYP2D6 [Matsushima, 1998].

Er zijn klinische gegevens die ondersteunen dat tamsulosine (een alfa-1-adrenoceptorantagonist), wanneer gebruikt in combinatie met dutasteride (een 5-alfa-reductaseremmer), een effectievere behandeling biedt voor de symptomen van goedaardige prostaathyperplasie dan elk afzonderlijk geneesmiddel [ GSK-onderzoek ARI40005, GlaxoSmithKline-documentnummer HM2002/00171/01]. Bovendien toonden gegevens van een grote, door meerdere centra door de National Institutes of Health gesponsorde studie naar medische therapie van prostaatsymptomen (MTOPS) grotere voordelen van een combinatie van een alfa-1-adreoceptorantagonist en een 5-alfa-reductaseremmer-therapie in vergelijking met monotherapie bij mannen met BPH [McConnell, 2002].

Klinische geneesmiddeleninteractiestudies hebben geen farmacokinetische of farmacodynamische interacties aangetoond tussen dutasteride en tamsulosine. Dutasteride kan met of zonder voedsel worden toegediend. Tamsulosine dient met voedsel te worden ingenomen. Farmacokinetische gegevens over het effect op voedsel zijn er voor gelijktijdige toediening van dutasteride en tamsulosine gegeven in een vaste-dosiscombinatie (FDC) capsuleformulering met betrekking tot de gelijktijdige toediening van de twee componenten, dutasteride en tamsulosine HCl; GSK onderzoekt ARI109882, [GlaxoSmithKline documentnummer ZM2007/00022/00], en ARI114694, [GlaxoSmithKline documentnummer ZM2010/00028/00]. In de laatste studie was de toegediende dosis tamsulosine HCl 0,2 mg versus 0,4 mg toegediend in ARI109882. De dosis dutasteride was in beide onderzoeken gelijk (0,5 mg). In ARI109882 werd vastgesteld dat de GSK-combinatiecapsule bio-equivalent is (zowel gevoed als nuchter) aan de op de markt gebrachte producten die afzonderlijk worden toegediend. ARI114694 toonde bio-equivalentie aan voor dutasteride maar niet voor tamsulosine bij toediening als FDC-product (van dutasteride 0,5 mg en tamsulosine 0,2 mg) ten opzichte van gelijktijdige toediening van afzonderlijke commerciële formuleringen van dutasteride (0,5 mg) en tamsulosine (0,2 mg) in de gevoede en vastenstadium in verschillende Noordoost-Aziatische etnische groepen.

Deze studie heeft tot doel de bio-equivalentie van tamsulosine alleen te onderzoeken door twee verschillende FDC-formuleringen met 10% of 15% maagsapresistente tamsulosine-pellets (0,2 mg) en dutasteride 0,5 mg te onderzoeken in vergelijking met de gelijktijdige toediening van een commerciële formulering van dutasteride (0,5 mg) en twee verschillende commerciële formuleringen van 0,2 mg tamsulosine, Harnal-capsule en Harnal-D-tablet. Concreet heeft de studie tot doel de biologische beschikbaarheid van het volgende te onderzoeken:

• FDC (met 10% maagsapresistente tamsulosine-pellets) naar een commerciële formulering van dutasteride plus tamsulosine (Harnal-D-tablet)
• FDC (met 10% maagsapresistente tamsulosinepellets) naar een commerciële formulering van dutasteride plus tamsulosine (Harnal-capsule)
• FDC (met 15% maagsapresistente tamsulosine-pellets) tot een commerciële formulering van dutasteride plus tamsulosine (Harnal-D-tablet) (ook onderzocht in ARI114694)
• FDC (met 15% maagsapresistente tamsulosine-pellets) naar een commerciële formulering van dutasteride plus tamsulosine (Harnal-capsule) Zowel Harnal-D-tabletten als Harnal-capsules zijn opgenomen als vergelijkingsmiddelen, aangezien bio-equivalentie van de 10 of 15% FDC-formuleringen met Harnal-capsules een registratietraject voor China, waar Harnal-capsules in de handel verkrijgbaar zijn. Aangezien Harnal-capsules niet verkrijgbaar zijn in Korea en Japan, zou bio-equivalentie aan Harnal-D-tabletten het mogelijk maken dat de FDC wordt geregistreerd in China, Korea en Japan, waar Harnal-D-tabletten zijn goedgekeurd.