评估 MLN8237 联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的安全性和耐受性的研究
2018年5月14日 更新者：Fox Chase Cancer Center
评估口服极光激酶 A 抑制剂 MLN8237 与厄洛替尼联合治疗复发性或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和耐受性的 I/II 期试验
这项 I/II 期试验研究了 MLN8237 与盐酸厄洛替尼一起给药时的副作用和最佳剂量，并了解它在治疗复发性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的效果如何。
MLN8237 和厄洛替尼可通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 联合治疗的安全性和耐受性。 （一期） 二． MLN8237 (alisertib) 与标准剂量厄洛替尼（厄洛替尼盐酸盐）联合给药时的最大耐受剂量 (MTD)。 （一期） 三． 无进展生存期。 （二期）
次要目标：
一、厄洛替尼和MLN8237的药代动力学（PK）参数，包括但不限于最大药物浓度（Cmax）、最大药物浓度出现时间（Tmax）、零时刻到最后可测浓度的曲线下面积（最后的 AUC0-t）。
二。总反应率 (ORR)、反应持续时间 (DOR)、进展时间 (TTP) 和总生存期 (OS)。 （二期） 三． 不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE)、临床实验室值评估。 （二期）
大纲：这是 alisertib 的 I 期剂量递增研究，随后是 II 期研究。
患者在第 1-7 天每天口服两次 (BID) alisertib，并在第 1-21 天每天口服一次盐酸厄洛替尼 (QD)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 天重复一次课程长达 2 年。
完成研究治疗后，患者每 3 个月接受一次随访，持续 2 年，每 6 个月一次，持续 2 年，之后每年一次。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
22
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111
- Fox Chase Cancer Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 经细胞学或组织学证实的复发性局部晚期或转移性 NSCLC 患者已接受过至少一种既往公认的晚期疾病全身治疗，（公认的治疗必须包括铂类双药，除非因器官功能障碍而禁忌）
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
- 通过实体瘤反应评估标准可测量的疾病 - (RECIST) 1.1 标准；如果先前照射过的病灶的大小至少增加了 20%，那么先前照射过的肿瘤是可以接受的
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3
- 血小板 >= 100,000/mm^3
- 血红蛋白 (Hgb) >= 9g/dL
- 总胆红素 =< 正常上限 (ULN)
- 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)（天冬氨酸转氨酶 [AST]）和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）=< 1.5 x ULN；如果已知肝脏指标，AST 和/或 ALT 可能高达 5 X ULN
- 足够的肾功能定义为：计算的肌酐清除率必须至少为 40 mL/分钟 (Cockcroft-Gault)
- 必须控制严重的活动性感染；只要没有活动性感染的临床体征，患者就可以在仍在使用抗生素的情况下入组
- 如果患者已经从急性和慢性副作用中恢复到 =< 1 级（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 v. 4.0 [CTCAE v 4.0]），则允许之前接受过放射治疗
- 存档诊断组织的可用性（切除肿瘤的石蜡组织块、核心活检、细针穿刺细胞块，或者如果不能提交块，则需要从代表肿瘤的块上切下 20-25 [5 微米] 未染色的载玻片）
- 能够并愿意签署知情同意书和健康保险流通与责任法案 (HIPAA) 授权
- 能够并愿意吞咽和吸收口服药物，并在 MLN8237 给药前后按要求保持禁食
- 育龄妇女 (WOCBP) 和性活跃的男性，即使手术绝育，WOCBP 必须同意在积极治疗期间、研究期间和研究完成后 3 个月内使用有效的避孕方法
排除标准
- 在研或上市的表皮生长因子受体 (EGFR) 通路抑制剂或极光激酶抑制剂的治疗前
- EGFR基因突变的患者；所有患者的突变状态将在进入研究之前确定
- 过去 3 年内既往恶性肿瘤，但完全切除皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、任何原位恶性肿瘤或治愈性治疗后的低风险前列腺癌除外
- 开始方案治疗后 14 天内的既往全身治疗
- 对超过 25% 的骨髓进行放射治疗；整个盆腔辐射被认为超过25%； （仅允许进行仅用于缓解的小场放射治疗）
- 在 MLN8237 首次给药前 14 天内和研究期间用具有临床意义的酶诱导剂治疗，例如酶诱导抗癫痫药物苯妥英、卡马西平或苯巴比妥，或利福平、利福布丁、利福喷丁或圣约翰草；允许使用稳定剂量的抗惊厥药
- 用质子泵抑制剂 (PPI) 治疗；入组前接受 PPI 治疗的患者必须在首次服用 MLN8237 之前停止使用 PPI 至少 4 天
- 已知的中枢神经系统 (CNS) 疾病，已治疗的脑转移除外；经治疗的脑转移被定义为在治疗后没有进展或出血的证据，并且在筛选期间通过临床检查和脑成像（磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT]）确定不需要持续使用地塞米松；允许使用抗惊厥药（稳定剂量）；脑转移瘤的治疗可能包括全脑放疗 (WBRT)、放射外科手术（RS；伽玛刀、直线加速器 [LINAC] 或等效物）或主治医师认为合适的组合；在第 1 天前 < 4 周内接受神经外科切除术或脑活检治疗的 CNS 转移患者将被排除在外
- 明确排除使用 MLN8237 或厄洛替尼的不受控制或不稳定的医学或精神病合并症
- 当前、近期（参加本研究后 2 周内）或计划参与实验性药物研究
- 不稳定型心绞痛
- 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或更严重的充血性心力衰竭
- 入组后 6 个月内有心肌梗塞病史
- 异常心电图（EKG）：严重的不受控制的室性心律失常，或急性缺血或主动传导系统异常的证据；在进入研究之前，筛选时的任何 EKG 异常都必须由研究者记录为与医学无关
- 怀孕（血清妊娠试验阳性）或母乳喂养
- 任何可能导致药物吸收受损的疾病史
- 已知对试验药物的任何成分过敏
- 无法遵守研究和/或后续程序
- 先前的同种异体骨髓或器官移植
- 患者在入组前 14 天内有 >= 2 级 (CTCAE v 4.0) 周围神经病变
- 已知有不受控制的睡眠呼吸暂停综合征病史和根据招募研究者可能导致白天过度嗜睡的其他病症，例如严重的慢性阻塞性肺病；补充氧疗的要求；或需要反复胸腔穿刺术来处理胸腔积液
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、乙型肝炎或丙型肝炎的已知病史；在没有临床发现或怀疑的情况下不需要进行测试
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：MLN8237 和厄洛替尼
I 期厄洛替尼 100 mg PO 每日* + MLN8237 30 mg PO BID（第 1-7 天），升级至厄洛替尼 150mg PO 每日 + MLN8237 从 30mg PO BID 第 1-7 天开始，逐步增加至 40mg BID（第 1-7 天），然后 50mg BID（第 1-7 天）。 II 期厄洛替尼 150mg PO 每日 + MLN8237 在 I 期的 MTD。 |
厄洛替尼药片每天一次，MLN8237 药片每天两次，每 21 天的第 1-7 天
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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联合治疗的安全性和耐受性（第一阶段）
大体时间：参与者将在治疗期间（最长 2 年）到治疗完成后 30 天接受随访
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将根据 NCI CTCAE 4.0 版评估毒性。
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参与者将在治疗期间（最长 2 年）到治疗完成后 30 天接受随访
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Alisertib 与标准剂量盐酸厄洛替尼联合给药时的 MTD（I 期）
大体时间：在治疗期间（最长 2 年）将对参与者进行随访
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MTD 是在 6 名患者中出现 0 或至多 1 种剂量限制性毒性 (DLT) 时所尝试的最高剂量。
任何导致 2 个 DLT 的剂量都将被视为毒性太大，并且不会再有其他患者接受该水平的治疗。
尽管 DLT 可能发生在治疗期间的任何时间点，但只有在本研究第 1 阶段部分的第 1 疗程期间发生的 DLT 必然会影响有关剂量递增、剂量水平扩展或中间剂量水平评估的决定。
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在治疗期间（最长 2 年）将对参与者进行随访
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PFS（二期）
大体时间：参与者将在治疗期间（最多 2 年）接受随访，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准
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PFS 和 OS 将采用 Kaplan 和 Meier 的方法进行处理。
II 期部分将遵循两阶段设计，如果未达到 PFS 的主要终点，则允许提前终止研究。
II 期部分将使用提前停止设计 36 ，在第 9 周和第 18 周对患者进行评估。
在 9 周时仍无进展的患者将继续研究，直到进展或随访期结束。
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参与者将在治疗期间（最多 2 年）接受随访，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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盐酸厄洛替尼和alisertib的PK参数，包括但不限于Cmax、Tmax和AUC 0-tlast
大体时间：第 7 天和第 21 天（可选）课程 1
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第 7 天和第 21 天（可选）课程 1
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ORR（第二阶段）
大体时间：参与者将在治疗期间（最多 2 年）接受随访，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准
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RECIST v1.1 标准将用于客观的肿瘤反应评估。
每三个治疗周期（每 9 周）后将进行评估。
一旦协议治疗完成，受试者将每三个月或更早接受一次评估，由治疗医师指示和判断。
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参与者将在治疗期间（最多 2 年）接受随访，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准
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DOR（二期）
大体时间：参与者将在治疗期间（最多 2 年）接受随访，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准
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总体反应的持续时间是从满足完全反应 (CR) 或部分反应 (PR)（以首先记录的为准）的时间测量标准开始，直到客观记录复发或进展性疾病的第一个日期（作为进展的参考）自治疗开始以来记录的最小测量值）。
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参与者将在治疗期间（最多 2 年）接受随访，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准
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TTP（二期）
大体时间：参与者将在治疗期间（最多 2 年）接受随访，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准
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参与者将在治疗期间（最多 2 年）接受随访，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准
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操作系统（第二阶段）
大体时间：参与者将在治疗期间（最多 2 年）接受随访，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准
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PFS 和 OS 将采用 Kaplan 和 Meier 的方法进行处理。
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参与者将在治疗期间（最多 2 年）接受随访，直至首次记录的进展日期或因任何原因死亡的日期，以先到者为准
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AE、SAE 和临床实验室价值评估（第二阶段）
大体时间：参与者将在治疗期间（最长 2 年）到治疗完成后 30 天接受随访
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AE 是与使用医学治疗或程序暂时相关的任何不利和意外的体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论它是否被认为与医学治疗或程序相关。
应监测和记录具有 CTCAE v4 分级的可归因 AE，直到解决为 =< I 级或确定为不可逆。
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参与者将在治疗期间（最长 2 年）到治疗完成后 30 天接受随访
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2011年10月20日
初级完成 (实际的)
2017年2月7日
研究完成 (实际的)
2018年4月10日
研究注册日期
首次提交
2011年11月4日
首先提交符合 QC 标准的
2011年11月10日
首次发布 (估计)
2011年11月16日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年5月17日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年5月14日
最后验证
2018年5月1日
更多信息
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