Studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità di MLN8237, in combinazione con Erlotinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• I pazienti con NSCLC ricorrente localmente avanzato o metastatico confermato citologicamente o istologicamente hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica riconosciuta per la terapia della malattia avanzata (la terapia riconosciuta deve includere una doppietta di platino a meno che non sia controindicata a causa di disfunzione d'organo)
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi- (RECIST) 1.1 criteri; il precedente tumore irradiato è accettabile se vi è almeno un aumento del 20% delle dimensioni della lesione precedentemente irradiata
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Piastrine >= 100.000/mm^3
• Emoglobina (Hgb) >= 9g/dL
• Bilirubina totale = < limite superiore della norma (ULN)
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) e piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 1,5 x ULN; AST e/o ALT possono essere fino a 5 X ULN se con metastasi epatiche note
• Funzionalità renale adeguata come definita da: la clearance della creatinina calcolata deve essere di almeno 40 ml/minuto (Cockcroft-Gault)
• Le infezioni gravi e attive devono essere controllate; i pazienti possono essere arruolati mentre sono ancora in terapia antibiotica purché siano assenti segni clinici di infezione attiva
• Precedenti radiazioni consentite a condizione che il paziente si sia ripreso dagli effetti collaterali acuti e cronici a =< grado 1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events v. 4.0 [CTCAE v 4.0])
• Disponibilità di tessuto diagnostico d'archivio (blocco di tessuto di paraffina del tumore resecato, biopsia del nucleo, blocco di cellule aspirate con ago sottile o, se il blocco non può essere inviato, è necessario 20-25 [5 micron] vetrini non colorati tagliati da un blocco rappresentativo del tumore)
• In grado e disposto a firmare un consenso informato e un'autorizzazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA).
• In grado e disposto a deglutire e assorbire farmaci somministrati per via orale e mantenere un digiuno come richiesto prima e dopo la somministrazione di MLN8237
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini sessualmente attivi, anche se sterilizzati chirurgicamente, con WOCBP devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento attivo, per la durata dello studio e per 3 mesi dopo il completamento dello studio

Criteri di esclusione

• Precedente trattamento con un inibitore sperimentale o commercializzato della via del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o un inibitore dell'aurora chinasi
• Pazienti con mutazioni nel gene EGFR; lo stato mutazionale di tutti i pazienti sarà determinato prima dell'ingresso nello studio
• Precedente tumore maligno negli ultimi 3 anni diverso dalla resezione completa del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, qualsiasi tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa
• Precedente terapia sistemica entro 14 giorni dall'inizio del protocollo di trattamento
• Radioterapia a più del 25% del midollo osseo; l'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%; (è consentita la radioterapia a piccolo campo in corso solo per palliazione)
• Trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della prima dose di MLN8237 e durante lo studio; sono consentiti anticonvulsivanti a dosi stabili
• Trattamento con inibitore della pompa protonica (PPI); i pazienti in terapia con PPI prima dell'arruolamento devono interrompere l'uso del PPI per almeno 4 giorni prima della prima dose di MLN8237
• Malattia nota del sistema nervoso centrale (SNC), ad eccezione delle metastasi cerebrali trattate; le metastasi cerebrali trattate sono definite come senza evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento e senza necessità continua di desametasone, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) durante il periodo di screening; sono consentiti anticonvulsivanti (dosi stabili); il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello (WBRT), la radiochirurgia (RS; Gamma Knife, acceleratore lineare [LINAC] o equivalente) o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante; saranno esclusi i pazienti con metastasi del SNC trattate mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale eseguita <4 settimane prima del Giorno 1
• Comorbilità mediche o psichiatriche incontrollate o instabili che precluderebbero chiaramente l'uso di MLN8237 o erlotinib
• Partecipazione attuale, recente (entro 2 settimane dall'arruolamento di questo studio) o pianificata a uno studio sperimentale sui farmaci
• Angina instabile
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore della New York Heart Association (NYHA).
• Storia di infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento
• Elettrocardiogramma anormale (ECG): gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo; prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico
• Incinta (test di gravidanza siero positivo) o allattamento
• Storia di qualsiasi malattia che potrebbe portare a un ridotto assorbimento dei farmaci
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente degli agenti sperimentali
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Il paziente ha una neuropatia periferica di grado >= 2 (CTCAE v 4.0) entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni secondo lo sperimentatore arruolato che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; necessità di ossigenoterapia supplementare; o necessità di toracentesi ricorrenti per gestire i versamenti pleurici
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C; il test non è richiesto in assenza di riscontri clinici o sospetti