Studie k posouzení bezpečnosti a snášenlivosti MLN8237 v kombinaci s erlotinibem k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s cytologicky nebo histologicky potvrzeným rekurentním lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC podstoupili alespoň jednu dříve uznávanou systémovou terapii pokročilého onemocnění (rozpoznaná terapie musí zahrnovat platinový dublet, pokud není kontraindikována z důvodu orgánové dysfunkce)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů - (RECIST) 1.1 kritéria; předchozí ozářený nádor je přijatelný, pokud dojde k alespoň 20% zvětšení velikosti dříve ozářeného ložiska
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin =< horní hranice normy (ULN)
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST]) a sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 1,5 x ULN; AST a/nebo ALT může být až 5násobek ULN, pokud jsou známé jaterní mety
• Přiměřená funkce ledvin, jak je definována: vypočtená clearance kreatininu musí být alespoň 40 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Vážné, aktivní infekce musí být kontrolovány; pacienti mohou být zařazeni, dokud jsou stále na antibiotikách, pokud chybí klinické příznaky aktivní infekce
• Předchozí ozařování povoleno za předpokladu, že se pacient zotavil z akutních a chronických vedlejších účinků na =< stupeň 1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events v. 4.0 [CTCAE v 4.0])
• Dostupnost archivní diagnostické tkáně (blok parafínové tkáně resekovaného nádoru, biopsie jádra, buněčný blok aspirátu jemnou jehlou, nebo pokud blok nelze odeslat, je vyžadováno 20–25 [5 mikronů] neobarvených sklíček vyříznutých z bloku reprezentujícího nádor)
• Schopný a ochotný podepsat informovaný souhlas a autorizaci zákona HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act).
• Schopný a ochotný polykat a absorbovat perorálně podávané léky a udržovat hladovku podle potřeby před a po podání MLN8237
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, i když jsou chirurgicky sterilizováni, s WOCBP musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během aktivní léčby, po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po dokončení studie.

Kritéria vyloučení

• Předchozí léčba testovaným nebo prodávaným inhibitorem dráhy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo inhibitorem Aurora kinázy
• Pacienti s mutacemi v genu EGFR; mutační stav všech pacientů bude určen před vstupem do studie
• Předchozí malignita během posledních 3 let jiná než kompletní resekce bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, jakákoli in situ malignita nebo nízkorizikový karcinom prostaty po kurativní terapii
• Předchozí systémová terapie do 14 dnů od zahájení protokolární léčby
• Radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně; ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %; (probíhající radiační terapie v malém poli je povolena pouze pro paliaci)
• Léčba klinicky významnými induktory enzymů, jako jsou antiepileptika indukující enzymy fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital nebo rifampin, rifabutin, rifapentin nebo třezalka tečkovaná během 14 dnů před první dávkou MLN8237 a během studie; jsou povoleny antikonvulziva ve stabilních dávkách
• Léčba inhibitorem protonové pumpy (PPI); pacienti na terapii PPI před zařazením musí přestat používat PPI alespoň 4 dny před první dávkou MLN8237
• Známé onemocnění centrálního nervového systému (CNS), kromě léčených mozkových metastáz; léčené mozkové metastázy jsou definovány jako bez známek progrese nebo krvácení po léčbě a bez trvalého požadavku na dexamethason, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) během období screeningu; antikonvulziva (stabilní dávky) jsou povoleny; léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku (WBRT), radiochirurgii (RS; Gamma Knife, lineární urychlovač [LINAC] nebo ekvivalent) nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou; pacienti s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku provedenou < 4 týdny před 1. dnem budou vyloučeni
• Nekontrolované nebo nestabilní lékařské nebo psychiatrické komorbidity, které by jasně vylučovaly použití MLN8237 nebo erlotinibu
• Současná, nedávná (do 2 týdnů od zařazení do této studie) nebo plánovaná účast v experimentální studii léčiv
• Nestabilní angina pectoris
• Městnavé srdeční selhání stupně III nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA).
• Infarkt myokardu v anamnéze do 6 měsíců od zařazení
• Abnormální elektrokardiogram (EKG): závažné nekontrolované ventrikulární arytmie nebo známky akutní ischémie nebo abnormality aktivního převodního systému; před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska
• Těhotná (pozitivní těhotenský test v séru) nebo kojící
• Anamnéza jakéhokoli onemocnění, které by mohlo vést ke zhoršenému vstřebávání léků
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku zkoušených látek
• Neschopnost dodržet studijní a/nebo následné postupy
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
• Pacient má periferní neuropatii >= stupně 2 (CTCAE v 4.0) během 14 dnů před zařazením
• Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů podle zařazujícího výzkumníka, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkovou kyslíkovou terapii; nebo požadavek rekurentní torakocentézy ke zvládnutí pleurálních výpotků
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C; testování není vyžadováno při absenci klinických nálezů nebo podezření