Tanulmány az MLN8237 biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérésére, erlotinibbel kombinálva a nem kissejtes tüdőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A citológiailag vagy szövettanilag igazolt visszatérő, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek legalább egy korábban elismert szisztémás terápiában részesültek előrehaladott betegség kezelésére (az elismert terápiának tartalmaznia kell egy platina dublettet, kivéve, ha ez szervi diszfunkció miatt ellenjavallt)
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-1
• Mérhető betegség válaszértékelési kritériumok szerint szilárd daganatokban – (RECIST) 1.1 kritérium; korábban besugárzott daganat akkor elfogadható, ha a korábban besugárzott elváltozás legalább 20%-kal megnövekedett
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3
• Vérlemezkék >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) >= 9g/dl
• Összes bilirubin =< a normál felső határa (ULN)
• A szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) (aszpartát-aminotranszferáz [AST]) és a szérum glutaminsav-piruvát-transzamináz (SGPT) (alanin-aminotranszferáz [ALT]) = < 1,5 x ULN; Az AST és/vagy az ALT a normálérték felső határának 5-szörösét is elérheti, ha ismert májbetegségek esetén
• Megfelelő veseműködés a következőképpen definiálva: a számított kreatinin-clearance-nek legalább 40 ml/percnek kell lennie (Cockcroft-Gault)
• A súlyos, aktív fertőzéseket ellenőrizni kell; A betegeket akkor is be lehet vonni, amikor még antibiotikumot szednek, amíg az aktív fertőzés klinikai tünetei hiányoznak
• Korábbi besugárzás megengedett, feltéve, hogy a beteg az akut és krónikus mellékhatásokból felépült, és elérte az 1. fokozatot (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events v. 4.0 [CTCAE v 4.0])
• Archív diagnosztikai szövetek rendelkezésre állása (reszekált tumor paraffin szöveti blokkja, magbiopszia, finom tűs aspirációs sejtblokk, vagy ha a blokk nem adható be, 20-25 [5 mikron] festetlen tárgylemez szükséges a daganatot reprezentáló blokkból)
• Képes és hajlandó aláírni a tájékozott beleegyezést és az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény (HIPAA) felhatalmazást
• Képes és hajlandó lenyelni és felszívni az orálisan beadott gyógyszereket, és az MLN8237 beadása előtt és után megfelelő koplalást tartani
• Fogamzóképes nők (WOCBP) és férfiak, akik szexuálisan aktívak, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak, WOCBP-vel, beleegyezniük kell, hogy hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak az aktív kezelés alatt, a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálat befejezését követő 3 hónapig.

Kizárási kritériumok

• Előzetes kezelés az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) útvonal vizsgált vagy forgalomba hozott gátlójával vagy Aurora kináz gátlóval
• Az EGFR gén mutációiban szenvedő betegek; minden beteg mutációs státuszát a vizsgálatba lépés előtt meghatározzák
• Korábbi rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben, kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma teljes reszekcióját, bármely in situ rosszindulatú daganatot vagy alacsony kockázatú prosztatarákot gyógyító terápia után
• Előzetes szisztémás terápia a protokollos kezelés megkezdését követő 14 napon belül
• sugárterápia a csontvelő több mint 25%-ára; az egész medence besugárzása 25% feletti; (folyamatos kismezős sugárterápia csak enyhítés céljából megengedett)
• Kezelés klinikailag jelentős enziminduktorokkal, például enzimindukáló antiepileptikumokkal, fenitoinnal, karbamazepinnel vagy fenobarbitállal, vagy rifampinnal, rifabutinnal, rifapentinnel vagy orbáncfűvel az MLN8237 első adagját megelőző 14 napon belül és a vizsgálat alatt; görcsoldó szerek stabil dózisban megengedettek
• Kezelés Proton Pump Inhibitorral (PPI); A PPI-kezelésben részesülő betegeknek a felvétel előtt fel kell hagyniuk a PPI-vel az MLN8237 első adagja előtt legalább 4 nappal.
• ismert központi idegrendszeri (CNS) betegség, kivéve a kezelt agyi metasztázisokat; a kezelt agyi áttéteket úgy definiálják, hogy a szűrési időszak alatt a klinikai vizsgálat és az agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT]) során nincs bizonyíték a progresszióra vagy vérzésre, és nincs folyamatos dexametazon-szükséglet; antikonvulzív szerek (stabil dózisok) megengedettek; az agyi metasztázisok kezelése magában foglalhatja a teljes agyi sugárterápiát (WBRT), a sugársebészetet (RS; Gamma Knife, lineáris gyorsító [LINAC] vagy azzal egyenértékű) vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombinációt; Az 1. nap előtt kevesebb mint 4 héttel végzett idegsebészeti reszekcióval vagy agybiopsziával kezelt központi idegrendszeri áttétben szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
• Ellenőrizetlen vagy instabil orvosi vagy pszichiátriai társbetegségek, amelyek egyértelműen kizárják az MLN8237 vagy az erlotinib használatát
• Jelenlegi, közelmúltbeli (a vizsgálatba való beiratkozást követő 2 héten belül) vagy tervezett részvétel egy kísérleti gyógyszervizsgálatban
• Instabil angina
• New York Heart Association (NYHA) III. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség
• Szívinfarktus anamnézisében a felvételt követő 6 hónapon belül
• Rendellenes elektrokardiogram (EKG): súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák, vagy akut ischaemia vagy aktív vezetési rendszer rendellenességek jelei; a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálónak dokumentálnia kell minden EKG-eltérést a szűréskor, mint orvosilag nem releváns
• Terhes (pozitív szérum terhességi teszt) vagy szoptat
• Bármely olyan betegség anamnézisében, amely a gyógyszerek felszívódásának károsodásához vezethet
• Ismert túlérzékenység a vizsgálati szerek bármely összetevőjével szemben
• Képtelenség megfelelni a tanulmányi és/vagy nyomon követési eljárásoknak
• Korábbi allogén csontvelő- vagy szervátültetés
• A betegnek >= 2. fokozatú (CTCAE v 4.0) perifériás neuropathiája van a felvételt megelőző 14 napon belül
• Ismert kontrollálatlan alvási apnoe-szindróma és egyéb olyan állapotok a kórelőzményben, amelyek a vizsgálatot végző vizsgáló szerint túlzott nappali álmosságot okozhatnak, mint például súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség; kiegészítő oxigénterápia szükségessége; vagy ismétlődő thoracentesis szükségessége a pleurális folyadékgyülem kezelésére
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés, hepatitis B vagy hepatitis C; klinikai lelet vagy gyanú hiányában nincs szükség vizsgálatra