每日单剂量曲恩汀用于威尔逊病的维持治疗

威尔逊病是一种铜代谢遗传病，以常染色体隐性方式遗传，约有 1/30,000 人患病。 对这些人的治疗包括终生药物治疗或肝移植。 药物治疗使用螯合剂、青霉胺和曲恩汀或锌，每种均以每日多次剂量给药 (1)。 据估计，大约 10-50% 的人在其一生中有一段时间不坚持治疗。 不依从的后果包括肝损伤、肝功能衰竭、神经损伤和死亡。 一些不依从的人可以通过重新进行药物治疗来挽救，而其他人则需要肝移植 (1-4)。 除了因不依从而导致的个人疾病进展所带来的人类痛苦之外，所遭受的身体或精神残疾或肝移植的需要也大大增加了他们的终生护理成本。 简化威尔逊病长期维持治疗的现行治疗方案应该会提高患者的依从性。 这将为患者、他们的护理人员和支持人员以及整个社会带来积极的长期利益。

目前威尔逊病的维持治疗包括螯合剂青霉胺和曲恩汀或锌。 制造商和治疗医师 (1,5-8) 对这些药物的早期研究推荐了每日多次剂量（三或四次）。 如上所述，患者对治疗的依从性，尤其是对多次每日剂量的依从性通常是不完全的。 使用可以作为单一日剂量给药的药物治疗其他常见疾病的情况有所增加。 例如，一些抗高血压药和抗抑郁药以缓释制剂形式提供，使单次每日剂量成为可能。 目前可用的治疗威尔逊病的药物都没有可比的配方。 此外，即使可以使用缓释口服制剂，也不确定它是否有效。 在缓释制剂中，药物的吸收部位可能无法充分持续，与摄入食物的结合可能会干扰其功能。

选择曲恩汀作为用于研究的单一药物来自主要研究者在临床环境和临床试验中使用曲恩汀的个人经验 (1, 9)。 这种药物具有出色的安全性，在用餐以外服用时可有效清除体内的铜 (1,4,10)。 先前的研究表明，通过每日多次给药可有效去除铜 (10,11)。 每天从患者尿液中排出的铜量取决于剂量，也取决于治疗的阶段。 在初始治疗期间，接受螯合剂治疗的患者尿液中的铜流出量较大，并且随着时间的推移该量会减少。 例如，维持使用 d-青霉胺的患者最初可能会在 24 小时内排泄超过 1 毫克的铜，但随着时间的推移，每天会排泄约 250 微克铜。 同样，将曲恩汀作为单一疗法维持治疗的患者排泄的铜量可能略少但相当 (11)。 在曲恩汀治疗神经系统疾病的试验中，大多数患者的血清游离铜和尿铜的量在最初 8 周结束时保持稳定 (9)。 一旦在铜平衡方面达到平衡并且肝功能稳定，则维持治疗旨在每天减少铜的净负去除。 因此，由于已知曲恩汀和铜排泄之间存在剂量反应，因此每天一次给予适当剂量的曲恩汀应该可以实现充分的铜去除。

最近通过回顾三个个案研究获得了支持性证据，表明本研究中提出的单日剂量将是有效的治疗方法。 这三名患者，两名由主要研究者 (MLS) 跟进，第三名是他认识但在当地跟进的，他们报告每天服用一次曲恩汀。 其中两名患者患有神经系统威尔逊病，而第三名患者是通过家庭筛查确定的症状前患者；从他们最初的治疗开始，所有人都过了好几年。 由于在工作时间难以服用多次剂量或干扰服用其他药物，三人中有两人在没有医生建议的情况下将他们的治疗方案改为每天一次，而第三人是在另一位医生的建议下这样做的。 这些患者中的每一个都使用单剂量治疗多年（范围 2-15）。 这些人的实验室数据显示肝功能正常，铜控制良好，检查显示他们的临床情况稳定。 这三个人之前都曾接受过 d-青霉胺治疗，然后每天多次服用曲恩汀。

实验设计与方法：

实验设计：符合纳入标准的患者在进入临床试验前将被征求同意参与本研究。 在研究开始之前，将由首席研究员或共同研究员对患者进行评估，以记录病史和体格检查结果。 将进行初步实验室研究以确定患者肝病和铜平衡的当前状态。 将获得有关威尔逊病治疗的病史，并要求患者完成研究前问卷调查。

入场前的血液和尿液检查将包括： CBC 和血小板；肝功能面板（AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素、GGPT、白蛋白）、INR、血清铜、血清铜蓝蛋白、ANA 滴度、ESR、妊娠试验、24 小时尿液铜和锌含量、尿液分析和肝纤维化的非侵入性测试（Fibrotest，Prometheus） 在进入本研究之前和研究期结束时将进行问卷调查。 该调查问卷旨在关注患者对他们当前药物的使用情况，并在该阶段结束时确定每天一次的治疗方案是否对他们有用。

在研究的第一部分（3 个月），将观察患者目前的治疗情况，并在进入研究之前进行实验室检查，并每月进行肝功能和铜状态的基线测量。 随后，在整个研究期间的剩余时间里，患者将以 ~15 mg/kg 的剂量向上舍入到最接近的 250 或 300 mg 单日剂量给予曲恩汀。 整个每日剂量将在任何餐前一小时的上午一次服用。 患者将在前三个月每月接受监测，此后每三个月通过如上所述的重复血液和尿液检测进行监测，但在给予研究药物之前将进行的 Fibrotest、ANA 和 ESR 除外，以及 12几个月后。 这种监测间隔超过了患者正常接受维持治疗的频率，对于过去治疗依从性良好的患者，监测间隔为 3-6 个月的上限。 患者将在试验开始时、服用研究药物 3 个月后以及治疗 6 个月和 12 个月（试验结束）后再次接受检查。 患者将每月保存一份研究日志，以记录他们的用药情况和治疗的任何不良反应，并将发送给研究协调员。

对于长期随访，患者可以每隔 6 个月到我们诊所拜访 Schilsky 医生，最长可达十年（大多数接受维持治疗的威尔逊病患者的常规随访间隔）和护理标准将进行实验室测试。 患者将被要求填写一份简短的问卷，这次访问的数据将被收集并记录在病例报告表上。 如果患者无法前往研究地点，可以通过电话访问填写调查问卷，并可以向患者发送实验室请求，让他们在当地进行检测和体格检查。 这些测试和评估的结果将转发到我们的网站以供审查和数据输入。

研究药房将在监测的第三个月后（在最初开始用药之前）在访问时分发药物，此后每隔 90 天分发一次药物。 所有未使用的药物将退回研究药房。

方法学研究组：确诊为威尔逊病且已接受至少一年的疾病治疗、代偿性肝病和/或稳定的神经或精神疾病的患者。 生化检测必须证明血清 ALT 正常或轻微升高（