Pojedyncza dzienna dawka trientyny w leczeniu podtrzymującym choroby Wilsona

Choroba Wilsona to genetyczne zaburzenie metabolizmu miedzi, dziedziczone w sposób autosomalny recesywny, które dotyka około 1/30 000 osób. Leczenie tych osób polega na terapii medycznej, która trwa przez całe życie lub na przeszczepie wątroby. Terapia medyczna wykorzystuje czynniki chelatujące, penicylaminę i trientynę lub cynk, z których każdy jest podawany w wielu dawkach dziennie (1). Szacuje się, że ~10-50% osób ma pewien okres nieprzestrzegania terapii w ciągu swojego życia. Konsekwencje nieprzestrzegania zaleceń obejmują uszkodzenie wątroby, niewydolność wątroby, zaburzenia neurologiczne i śmierć. Niektóre osoby, które nie przestrzegają zaleceń lekarskich, można uratować przez przywrócenie leczenia farmakologicznego, podczas gdy inne wymagają przeszczepu wątroby (1-4). Oprócz ludzkiego cierpienia spowodowanego postępem choroby u danej osoby cierpiącej na nieprzestrzeganie zaleceń, doznana niepełnosprawność fizyczna lub umysłowa lub konieczność przeszczepu wątroby znacznie zwiększa koszty opieki przez całe życie. Uproszczenie obecnego schematu leczenia długoterminowej terapii podtrzymującej choroby Wilsona powinno poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Przełoży się to na pozytywne długoterminowe korzyści dla pacjentów, ich opiekunów i osób wspierających, a także dla całego społeczeństwa.

Obecna terapia podtrzymująca choroby Wilsona obejmuje środki chelatujące penicylaminę i trientynę lub cynk. Wielokrotne dawki dzienne (trzy lub cztery) są zalecane na podstawie wczesnych badań nad tymi lekami, przez producenta i lekarzy prowadzących (1,5-8). Jak zauważono powyżej, przestrzeganie przez pacjenta leczenia, aw szczególności wielokrotnych dawek dziennych, jest często niepełne. Nastąpił wzrost leczenia innych powszechnych zaburzeń za pomocą leków, które można podawać jako pojedynczą dzienną dawkę. Na przykład niektóre leki przeciwnadciśnieniowe i przeciwdepresyjne są dostępne w postaci preparatów o przedłużonym uwalnianiu, co umożliwia pojedynczą dawkę dzienną. Żaden z obecnie dostępnych środków do leczenia choroby Wilsona nie ma porównywalnej postaci. Ponadto, nawet gdyby dostępny był preparat doustny o przedłużonym uwalnianiu, nie ma pewności, czy byłby skuteczny. W preparacie o przedłużonym uwalnianiu miejsce wchłaniania leku może nie być odpowiednio utrzymane, a wiązanie się z połkniętym pokarmem może zakłócać jego działanie.

Wybór trientyny jako jedynego środka do badań wynika z osobistych doświadczeń głównego badacza związanych z jej stosowaniem w warunkach klinicznych iw badaniu klinicznym (1, 9). Lek ten ma doskonały profil bezpieczeństwa i jest skuteczny w usuwaniu miedzi z organizmu, gdy jest podawany poza posiłkami (1,4,10). Wcześniejsze badania wykazały skuteczność usuwania miedzi przez podawanie w wielokrotnych dawkach dziennych (10,11). Ilość miedzi wydalanej z moczem pacjentów na dobę zależy od dawki, a także od fazy leczenia. W początkowym okresie leczenia dochodzi do większego wypływu miedzi z moczem pacjentów leczonych środkami chelatującymi, az czasem ilość ta maleje. Na przykład pacjenci otrzymujący d-penicylaminę początkowo mogą wydalać ponad jeden miligram miedzi w ciągu 24 godzin, ale z czasem wydalają ~250 mcg miedzi dziennie. Podobnie pacjenci leczeni trientyną jako pojedynczą terapią mogą wydalać nieco mniej, ale porównywalne ilości miedzi (11). W próbach trientyny w chorobach neurologicznych ilość wolnej miedzi w surowicy i miedzi w moczu była stabilna do końca początkowego 8-tygodniowego okresu u większości pacjentów (9). Po osiągnięciu równowagi w odniesieniu do bilansu miedzi i ustabilizowaniu czynności wątroby, terapia podtrzymująca jest ukierunkowana na mniejsze ujemne usuwanie miedzi netto na co dzień. Dlatego odpowiednie usuwanie miedzi powinno być możliwe do osiągnięcia przy odpowiedniej dawce trientyny podawanej raz dziennie, ponieważ wiadomo, że istnieje zależność między wydalaniem trientyny a wydalaniem miedzi.

Dowody potwierdzające sugerujące, że pojedyncza dzienna dawka zaproponowana w tym badaniu będzie skuteczną terapią, uzyskano niedawno dzięki przeglądowi trzech indywidualnych studiów przypadków. Ci trzej pacjenci, z których dwóch obserwował główny badacz (MLS) i trzeci znany mu, ale obserwowany lokalnie, zgłosili przyjmowanie trientyny jako pojedynczej dziennej dawki. Dwóch pacjentów miało neurologiczną chorobę Wilsona, podczas gdy trzeci był pacjentem przedobjawowym zidentyfikowanym na podstawie rodzinnego badania przesiewowego; wszystkim upłynęło wiele lat od początkowego leczenia. Dwóch z trzech zmieniło swoje schematy leczenia na leczenie raz dziennie bez porady lekarza z powodu trudności z przyjmowaniem wielu dawek w godzinach pracy lub przeszkadzania w przyjmowaniu innych leków, a trzeci zrobił to za radą innego lekarza. Każdy z tych pacjentów stosował terapię jednodawkową przez lata (zakres 2-15). Dane laboratoryjne dotyczące tych osób wykazały prawidłową czynność wątroby i dobrą kontrolę poziomu miedzi, a badania wykazały, że są one stabilne klinicznie. Wszyscy trzej byli wcześniej leczeni d-penicylaminą, a następnie trientyną w wielokrotnych dawkach dziennych.

Eksperymentalny projekt i metody:

Projekt eksperymentu: Pacjenci spełniający kryteria włączenia zostaną poproszeni o zgodę na udział w tym badaniu przed przystąpieniem do badania klinicznego. Pacjenci będą oceniani przed rozpoczęciem badania przez głównego badacza lub współbadacza w celu udokumentowania historii medycznej i wyników badania fizykalnego. Zostaną przeprowadzone wstępne badania laboratoryjne w celu określenia aktualnego stanu choroby wątroby pacjenta i równowagi miedzi. Uzyskana zostanie historia leczenia ich choroby Wilsona, a pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza poprzedzającego badanie.

Badania krwi i moczu przed wejściem będą obejmować: CBC z płytkami krwi; Panel funkcji wątroby (AST, ALT, fosfataza alkaliczna, bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, GGPT, albumina), INR, miedź w surowicy, ceruloplazmina w surowicy, ANA z mianem, OB, test ciążowy, dobowa miedź i cynk oraz objętość moczu, analiza moczu oraz nieinwazyjny test na zwłóknienie wątroby (Fibrotest, Prometheus). Kwestionariusz zostanie przeprowadzony przed rozpoczęciem tego badania i na koniec okresu badania. Ten kwestionariusz ma na celu skupienie się na stosowaniu przez pacjentów aktualnie przyjmowanych leków, a na koniec okresu określenie, czy schemat raz dziennie był dla nich użyteczną interwencją.

Przez pierwszą część badania (3 miesiące) pacjent będzie obserwowany w trakcie aktualnej terapii z badaniami laboratoryjnymi wykonywanymi przed rozpoczęciem badania i co miesiąc w celu wykonania podstawowych pomiarów czynności wątroby i poziomu miedzi. Następnie i przez pozostałą część okresu badania, pacjentom będzie podawana Trientyna w dawce ~15 mg/kg, zaokrąglonej w górę do najbliższych 250 lub 300 mg, w pojedynczej dawce dziennej. Całą dzienną dawkę należy przyjąć od razu rano na godzinę przed każdym posiłkiem. Pacjenci będą monitorowani co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące, a następnie co trzeci miesiąc przez powtarzane badania krwi i moczu, jak wspomniano powyżej, z wyjątkiem Fibrotestu, ANA i ESR, które zostaną podane przed podaniem badanego leku, oraz 12 miesiące później. Ten odstęp monitorowania przekracza częstość, z jaką pacjenci zwykle zgłaszają się na terapię podtrzymującą, która waha się od 3 do 6 miesięcy z górną granicą dla tych pacjentów, którzy dobrze przestrzegają wcześniejszej terapii. Pacjenci zostaną zbadani na początku badania, po 3 miesiącach od podania badanego leku oraz ponownie po 6 i 12 miesiącach leczenia (koniec badania). Pacjent będzie prowadził miesięczny dziennik badania, w którym będzie odnotowywał przyjmowane leki i wszelkie niepożądane skutki leczenia, i będzie przesyłany do koordynatora badania.

W celu długoterminowej obserwacji pacjenci mogą odwiedzać dr Schilsky'ego w naszej klinice w odstępach 6-miesięcznych przez okres do dziesięciu lat (rutynowa przerwa w opiece kontrolnej dla większości pacjentów z chorobą Wilsona w leczeniu podtrzymującym) i standardowej opieki przeprowadzone zostaną badania laboratoryjne. Pacjent zostanie poproszony o wypełnienie krótkiej ankiety, a dane z tej wizyty zostaną zebrane i zapisane w karcie przypadku. Jeśli pacjent nie jest w stanie przyjechać do miejsca badania, kwestionariusz można wypełnić telefonicznie, a pacjentowi można wysłać prośbę o wykonanie badań laboratoryjnych i badania fizykalnego na miejscu. Wyniki tych testów i ocen zostaną przesłane do naszej witryny w celu przeglądu i wprowadzenia danych.

Apteka badana będzie wydawać leki na wizycie po trzecim miesiącu monitorowania (przed początkowym rozpoczęciem leczenia), a następnie w odstępach 90-dniowych. Wszystkie niewykorzystane leki zostaną zwrócone do apteki badawczej.

Metodologiczna grupa badawcza: Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem choroby Wilsona, leczeni z powodu tej choroby przez co najmniej jeden rok, z wyrównaną czynnością wątroby i/lub stabilną chorobą neurologiczną lub psychiatryczną. Testy biochemiczne muszą wykazać prawidłowy lub minimalny wzrost aktywności AlAT w surowicy (