Enkelt daglig dosis af Trientine til vedligeholdelsesbehandling for Wilsons sygdom

Wilsons sygdom er en genetisk lidelse i kobbermetabolismen, som er nedarvet på en autosomal recessiv måde, og som rammer ~1/30.000 individer. Behandling for disse personer består af medicinsk terapi, som er livslang, eller levertransplantation. Medicinsk terapi anvender chelateringsmidler, penicillamin og trientin eller zink, hver givet i flere daglige doser (1). Det anslås, at ~10-50% af individerne har en periode med manglende overholdelse af deres terapi i løbet af deres levetid. Konsekvenserne af manglende overholdelse omfatter leverskade, leversvigt, neurologisk svækkelse og død. Nogle ikke-adhærente individer kan reddes ved genoptagelse af medicinsk terapi, mens andre kræver levertransplantation (1-4). Ud over den menneskelige lidelse, der er forårsaget af fremskridtene i en persons sygdom, der lider af manglende overholdelse, øger det fysiske eller mentale handicap, de lider eller behovet for levertransplantation, i høj grad deres omkostninger ved livslang pleje. En forenkling af det nuværende behandlingsregime for langvarig vedligeholdelsesbehandling af Wilsons sygdom bør forbedre patientens overholdelse. Dette vil udmønte sig i en positiv langsigtet fordel for patienter, deres pårørende og støttepersoner og for samfundet som helhed.

Nuværende vedligeholdelsesterapi for Wilsons sygdom omfatter chelateringsmidlerne penicillamin og trientin eller zink. Flere daglige doser (tre eller fire) anbefales fra tidlige undersøgelser af disse lægemidler, af producenten og af behandlende læger (1,5-8). Som bemærket ovenfor er patientens overholdelse af behandling, og især flere daglige doser, ofte ufuldstændig. Der har været en stigning i behandlingen af ​​andre almindelige lidelser med medicin, der kan administreres som en enkelt daglig dosis. Som et eksempel er nogle antihypertensiva og antidepressiva tilgængelige i formuleringer med forlænget frigivelse, hvilket gør en enkelt daglig dosis mulig. Ingen af ​​de aktuelt tilgængelige midler til behandling af Wilsons sygdom har en sammenlignelig formulering. Selv hvis en oral formulering med forlænget frigivelse var tilgængelig, er det desuden ikke sikkert, at det ville være effektivt. I en formulering med forlænget frigivelse kan absorptionsstedet for medicinen muligvis ikke opretholdes tilstrækkeligt, og binding til indtaget mad kan forstyrre dets funktion.

Valget af trientin som enkeltmiddel til brug til undersøgelse kommer fra hovedforskerens personlige erfaringer med dets anvendelse i kliniske omgivelser og i et klinisk forsøg (1, 9). Dette lægemiddel har en fremragende sikkerhedsprofil og er effektivt til at fjerne kobber fra kroppen, når det gives bortset fra måltider (1,4,10). Tidligere undersøgelser har vist effektiviteten af ​​kobberfjernelse ved administration i flere daglige doser (10,11). Mængden af ​​kobber, der udskilles i urinen hos patienter på daglig basis, er dosisafhængig og er også afhængig af behandlingsfasen. I den indledende behandlingsperiode er der en større udstrømning af kobber i urinen fra patienter behandlet med chelateringsmidler, og med tiden falder denne mængde. For eksempel kan patienter, der indledningsvis holdes på d-penicillamin, udskille mere end et milligram kobber i en 24-timers periode, men vil over tid udskille ~250 mcg kobber om dagen. Tilsvarende kan patienter, der holdes på trientin som en enkelt terapi, udskille lidt mindre, men sammenlignelige mængder kobber (11). I forsøgene med trientin mod neurologisk sygdom var mængden af ​​frit serumkobber og urinkobber stabil ved udgangen af ​​den indledende 8-ugers periode hos de fleste patienter (9). Når først ligevægt er opnået med hensyn til kobberbalance, og leverfunktionen er stabiliseret, er vedligeholdelsesterapien rettet mod en mindre netto negativ fjernelse af kobber på daglig basis. Derfor bør tilstrækkelig kobberfjernelse være mulig at opnå med en passende dosis trientin givet én gang dagligt, da der er kendt dosisrespons mellem trientin og kobberudskillelse.

Understøttende beviser, der tyder på, at den enkelte daglige dosis foreslået i denne undersøgelse vil være effektiv terapi, blev for nylig opnået ved gennemgang af tre individuelle casestudier. Disse tre patienter, to efterfulgt af hovedforskeren (MLS) og den tredje kendt af ham, men fulgt lokalt, rapporterede, at de tog deres trientin som en enkelt daglig dosis. To af patienterne havde præsenteret neurologisk Wilson sygdom, mens den tredje var en præsymptomatisk patient identificeret ved familiescreening; alle var år ude fra deres første behandling. To af de tre ændrede deres regimer til en gang daglig behandling alene uden råd fra deres læge på grund af vanskeligheder med at tage flere doser i deres arbejdstid eller forstyrrelse af at tage anden medicin, og den tredje gjorde det efter råd fra en anden læge. Hver af disse patienter havde brugt enkeltdosisbehandling i årevis (interval 2-15). Laboratoriedata for disse personer viste normal leverfunktion og god kobberkontrol, og undersøgelser viste, at de var klinisk stabile. Alle tre var tidligere blevet behandlet med d-Penicillamin og derefter trientin i flere daglige doser.

Eksperimentelt design og metoder:

Eksperimentelt design: Patienter, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive bedt om deres samtykke til at deltage i denne undersøgelse, før de går ind i det kliniske forsøg. Patienter vil blive evalueret før starten af ​​undersøgelsen af ​​den primære efterforsker eller en co-investigator for at dokumentere sygehistorien og fysiske undersøgelsesresultater. Indledende laboratorieundersøgelser vil blive udført for at bestemme den aktuelle status for patientens leversygdom og kobberbalance. Der vil blive indhentet en anamnese om behandling af deres Wilsons sygdom, og patienter vil blive bedt om at udfylde et spørgeskema før undersøgelsen.

Blod- og urinundersøgelser forud for indtræden vil omfatte: CBC med blodplader; Leverfunktionspanel (AST, ALT, alkalisk fosfatase, total bilirubin, direkte bilirubin, GGPT, albumin), INR, serum kobber, serum ceruloplasmin, ANA med titer, ESR, graviditetstest, 24 timers urin for kobber og zink og volumen, urinanalyse og en ikke-invasiv test for leverfibrose (Fibrotest, Prometheus) Et spørgeskema vil blive administreret før indtræden i denne undersøgelse og i slutningen af ​​undersøgelsesperioden. Dette spørgeskema er designet til at fokusere på patientens brug af deres nuværende medicin og ved slutningen af ​​perioden for at afgøre, om kuren én gang om dagen var en nyttig intervention for dem.

I den første del af undersøgelsen (3 måneder) vil patienten blive observeret på deres nuværende behandling med laboratorier udført før studiestart og månedligt for baseline-målinger af leverfunktion og kobberstatus. Efterfølgende, og gennem resten af ​​undersøgelsesperioden, vil patienter få Trientine i en dosis på ~15 mg/kg afrundet opad til nærmeste 250 eller 300 mg i en enkelt daglig dosis. Hele den daglige dosis tages på én gang om morgenen en time før ethvert måltid. Patienterne vil blive monitoreret månedligt i de første tre måneder og derefter hver tredje måned ved gentagne blod- og urinprøver som nævnt ovenfor, med undtagelse af Fibrotest, ANA og ESR, der vil blive administreret, før undersøgelseslægemidlet gives, og 12. måneder senere. Dette monitoreringsinterval overstiger den hyppighed, hvor patienter normalt ses til deres vedligeholdelsesbehandling, som varierer fra 3-6 måneders intervaller med den øvre grænse for de patienter med god overholdelse af tidligere behandling. Patienterne vil blive undersøgt i begyndelsen af ​​forsøget, efter 3 måneder efter at have fået studielægemiddel, og igen efter 6 og 12 måneders behandling (afslutningen af ​​forsøget). En månedlig undersøgelseslog vil blive opbevaret af patienten for at registrere deres medicinadministrering og eventuelle bivirkninger af deres behandling, og vil blive sendt til undersøgelseskoordinatoren.

Til langtidsopfølgning kan patienter besøge Dr. Schilsky i vores klinik med 6 måneders intervaller i op til ti år (det rutinemæssige interval for opfølgningsbehandling for de fleste patienter med Wilsons sygdom på vedligeholdelsesbehandling) og standardbehandling laboratorietest vil blive udført. Patienten vil blive bedt om at udfylde et kort spørgeskema, og data fra dette besøg vil blive indsamlet og registreret på case-rapportskemaet. Hvis en patient ikke er i stand til at rejse til undersøgelsesstedet, kan spørgeskemaet udfyldes ved telefoninterview, og laboratorieanmodninger kan sendes til patienten for at få foretaget test og fysisk undersøgelse lokalt. Resultaterne af disse tests og evalueringer vil blive sendt til vores side til gennemgang og til indtastning af data.

Studieapoteket vil udlevere medicin ved besøget efter den tredje måneds monitorering (før den indledende start af medicinen) og derefter med 90 dages mellemrum. Al ubrugt medicin vil blive returneret til studieapoteket.

Metodeundersøgelsesgruppe: Patienter med en etableret diagnose af Wilsons sygdom, som er blevet behandlet for deres sygdom i mindst et år, kompenseret leversygdom og/eller stabil neurologisk eller psykiatrisk sygdom. Biokemisk test skal påvise normal eller minimal forhøjelse af serum-ALAT (