Einmalige Tagesdosis von Trientin zur Erhaltungsbehandlung der Wilson-Krankheit

Die Wilson-Krankheit ist eine autosomal-rezessiv vererbte genetische Störung des Kupferstoffwechsels, die etwa 1/30.000 Personen betrifft. Die Behandlung dieser Personen besteht aus einer lebenslangen medikamentösen Therapie oder einer Lebertransplantation. Die medizinische Therapie verwendet Chelatbildner, Penicillamin und Trientin oder Zink, die jeweils in mehreren Tagesdosen verabreicht werden (1). Es wird geschätzt, dass ca. 10-50 % der Menschen im Laufe ihres Lebens eine Zeit lang ihre Therapie nicht einhalten. Die Folgen einer Nichteinhaltung sind Leberschäden, Leberversagen, neurologische Beeinträchtigung und Tod. Einige nicht-adhärente Personen können durch Wiederaufnahme der medizinischen Therapie gerettet werden, während andere eine Lebertransplantation benötigen (1-4). Zusätzlich zu dem menschlichen Leiden, das durch das Fortschreiten der Krankheit eines Individuums verursacht wird, das unter Nichteinhaltung leidet, trägt die erlittene körperliche oder geistige Behinderung oder die Notwendigkeit einer Lebertransplantation erheblich zu den Kosten für die lebenslange Pflege bei. Die Vereinfachung des aktuellen Behandlungsschemas für die langfristige Erhaltungstherapie bei Morbus Wilson sollte die Therapietreue der Patienten verbessern. Dies wird sich in einem positiven langfristigen Nutzen für die Patienten, ihre Pflegekräfte und Unterstützer sowie für die Gesellschaft als Ganzes niederschlagen.

Die derzeitige Erhaltungstherapie für die Wilson-Krankheit umfasst die Chelatbildner Penicillamin und Trientin oder Zink. Mehrere Tagesdosen (drei oder vier) werden aus frühen Studien zu diesen Medikamenten, vom Hersteller und von behandelnden Ärzten empfohlen (1,5-8). Wie oben angemerkt, ist die Patientenadhärenz bei der Behandlung und insbesondere bei mehreren täglichen Dosierungen oft unvollständig. Die Behandlung anderer häufiger Erkrankungen mit Medikamenten, die als einzelne Tagesdosis verabreicht werden können, hat zugenommen. Beispielsweise sind einige Antihypertonika und Antidepressiva in Formulierungen mit verlängerter Freisetzung erhältlich, die eine einzelne Tagesdosis ermöglichen. Keines der derzeit verfügbaren Mittel zur Behandlung der Wilson-Krankheit hat eine vergleichbare Formulierung. Darüber hinaus ist, selbst wenn eine orale Formulierung mit verlängerter Freisetzung verfügbar wäre, nicht sicher, ob sie wirksam wäre. In einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung wird die Absorptionsstelle des Medikaments möglicherweise nicht ausreichend aufrechterhalten, und die Bindung an aufgenommene Nahrung kann seine Funktion beeinträchtigen.

Die Wahl von Trientin als Einzelwirkstoff für Studienzwecke beruht auf der persönlichen Erfahrung des Hauptprüfarztes mit seiner Verwendung im klinischen Umfeld und in einer klinischen Studie (1, 9). Dieses Medikament hat ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil und ist wirksam bei der Entfernung von Kupfer aus dem Körper, wenn es außerhalb der Mahlzeiten verabreicht wird (1,4,10). Frühere Studien haben die Wirksamkeit der Kupferentfernung durch Verabreichung in mehreren Tagesdosen gezeigt (10,11). Die täglich im Urin von Patienten ausgeschiedene Kupfermenge ist dosisabhängig und hängt auch von der Behandlungsphase ab. Bei Patienten, die mit Chelatbildnern behandelt werden, tritt in der Anfangsbehandlungsphase ein größerer Kupferausfluss in den Urin auf, und mit der Zeit nimmt diese Menge ab. Zum Beispiel können Patienten, die mit D-Penicillamin behandelt werden, anfangs über ein Milligramm Kupfer in einem Zeitraum von 24 Stunden ausscheiden, aber im Laufe der Zeit werden sie ~ 250 Mikrogramm Kupfer pro Tag ausscheiden. In ähnlicher Weise können Patienten, die Trientin als Einzeltherapie erhalten, etwas weniger, aber vergleichbare Mengen an Kupfer ausscheiden (11). In den Studien mit Trientin bei neurologischen Erkrankungen war die Menge an freiem Serumkupfer und Urinkupfer bei den meisten Patienten bis zum Ende der anfänglichen 8-Wochen-Periode stabil (9). Sobald das Gleichgewicht in Bezug auf das Kupfergleichgewicht erreicht und die Leberfunktion stabilisiert ist, ist die Erhaltungstherapie auf eine geringere negative Nettoentfernung von Kupfer auf täglicher Basis ausgerichtet. Daher sollte es möglich sein, mit einer angemessenen Dosierung von Trientin einmal täglich eine angemessene Kupferentfernung zu erreichen, da bekannt ist, dass es eine Dosisreaktion zwischen Trientin und der Kupferausscheidung gibt.

Unterstützende Beweise, die darauf hindeuten, dass die in dieser Studie vorgeschlagene tägliche Einzeldosis eine wirksame Therapie sein wird, wurden kürzlich durch die Überprüfung von drei individuellen Fallstudien erhalten. Diese drei Patienten, von denen zwei vom Hauptprüfarzt (MLS) gefolgt wurden und der dritte ihm bekannt war, aber lokal gefolgt wurde, berichteten, dass sie ihr Trientin als einzelne Tagesdosis einnahmen. Zwei der Patienten hatten sich mit einer neurologischen Wilson-Krankheit vorgestellt, während der dritte ein präsymptomatischer Patient war, der durch Familienscreening identifiziert wurde; Alle waren Jahre von ihrer Erstbehandlung entfernt. Zwei der drei änderten ihr Behandlungsschema ohne den Rat ihres Arztes auf eine alleinige Behandlung mit einmal täglich, weil sie während der Arbeitszeit Schwierigkeiten hatten, mehrere Dosen einzunehmen, oder weil sie die Einnahme anderer Medikamente störten, und der dritte tat dies auf Anraten eines anderen Arztes. Jeder dieser Patienten hatte jahrelang eine Einzeldosistherapie angewendet (Bereich 2–15). Labordaten für diese Personen zeigten eine normale Leberfunktion und eine gute Kupferkontrolle, und Untersuchungen zeigten, dass sie klinisch stabil waren. Alle drei waren zuvor mit d-Penicillamin und dann mit Trientin in mehreren Tagesdosen behandelt worden.

Experimentelles Design & Methoden:

Experimentelles Design: Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden vor der Aufnahme in die klinische Studie um ihre Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie gebeten. Die Patienten werden vor Beginn der Studie vom Hauptprüfarzt oder einem Mitprüfer untersucht, um die Krankengeschichte und die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung zu dokumentieren. Erste Laboruntersuchungen werden durchgeführt, um den aktuellen Status der Lebererkrankung und des Kupferhaushalts des Patienten zu bestimmen. Es wird eine Anamnese über die Behandlung ihrer Wilson-Krankheit erhoben, und die Patienten werden gebeten, einen Fragebogen vor der Studie auszufüllen.

Blut- und Urinuntersuchungen vor der Einreise umfassen: CBC mit Blutplättchen; Leberfunktionspanel (AST, ALT, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, direktes Bilirubin, GGPT, Albumin), INR, Serumkupfer, Serumcoeruloplasmin, ANA mit Titer, ESR, Schwangerschaftstest, 24-Stunden-Urin für Kupfer und Zink und Volumen, Urinanalyse und ein nicht-invasiver Test auf Leberfibrose (Fibrotest, Prometheus). Ein Fragebogen wird vor Eintritt in diese Studie und am Ende des Studienzeitraums verabreicht. Dieser Fragebogen soll sich auf die aktuelle Medikation eines Patienten konzentrieren und am Ende des Zeitraums feststellen, ob die einmal tägliche Verabreichung eine nützliche Intervention für ihn war.

Während des ersten Teils der Studie (3 Monate) wird der Patient bei seiner aktuellen Therapie mit Laboruntersuchungen beobachtet, die vor Studieneintritt durchgeführt werden, und monatlich für Baseline-Messungen der Leberfunktion und des Kupferstatus. Anschließend und während des restlichen Studienzeitraums erhalten die Patienten Trientine in einer Dosierung von ~15 mg/kg, aufgerundet auf die nächsten 250 oder 300 mg in einer einzelnen Tagesdosis. Die gesamte Tagesdosis wird morgens eine Stunde vor jeder Mahlzeit auf einmal eingenommen. Die Patienten werden in den ersten drei Monaten monatlich und danach alle drei Monate durch wiederholte Blut- und Urintests wie oben erwähnt überwacht, mit Ausnahme von Fibrotest, ANA und ESR, die vor der Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht werden, und 12 Monate später. Dieses Überwachungsintervall überschreitet die Häufigkeit, mit der Patienten normalerweise für ihre Erhaltungstherapie gesehen werden, die von Intervallen von 3 bis 6 Monaten reicht, wobei die Obergrenze für Patienten mit guter Therapietreue liegt. Die Patienten werden zu Beginn der Studie, nach 3 Monaten nach Verabreichung des Studienmedikaments und erneut nach 6 und 12 Monaten Behandlung (Ende der Studie) untersucht. Der Patient führt monatlich ein Studienprotokoll, um seine Medikamenteneinnahme und alle Nebenwirkungen seiner Behandlung aufzuzeichnen, und wird an den Studienkoordinator gesendet.

Zur langfristigen Nachsorge können Patienten Dr. Schilsky in Abständen von 6 Monaten für bis zu zehn Jahre (das routinemäßige Intervall für die Nachsorge für die meisten Patienten mit Morbus Wilson unter Erhaltungstherapie) und die Standardbehandlung in unserer Klinik aufsuchen Labortests werden durchgeführt. Der Patient wird gebeten, einen kurzen Fragebogen auszufüllen, und Daten von diesem Besuch werden gesammelt und auf dem Fallberichtsformular aufgezeichnet. Wenn ein Patient nicht zum Studienort reisen kann, kann der Fragebogen per Telefoninterview ausgefüllt werden und es können Laboranfragen an den Patienten gesendet werden, damit er vor Ort Tests und körperliche Untersuchungen durchführen lässt. Die Ergebnisse dieser Tests und Bewertungen werden zur Überprüfung und zur Dateneingabe an unsere Website weitergeleitet.

Die Studienapotheke gibt die Medikamente beim Besuch nach dem dritten Monat der Überwachung (vor dem ersten Beginn der Medikation) und danach in 90-Tage-Intervallen aus. Alle nicht verwendeten Medikamente werden an die Studienapotheke zurückgegeben.

Methodik-Studiengruppe: Patienten mit gesicherter Diagnose Morbus Wilson, die seit mindestens einem Jahr wegen ihrer Erkrankung behandelt werden, kompensierter Lebererkrankung und/oder stabiler neurologischer oder psychiatrischer Erkrankung. Biochemische Tests müssen eine normale oder minimale Erhöhung der Serum-ALT (