Dose Diária Única de Trientina para Tratamento de Manutenção da Doença de Wilson

A doença de Wilson é um distúrbio genético do metabolismo do cobre herdado de forma autossômica recessiva que afeta aproximadamente 1/30.000 indivíduos. O tratamento para esses indivíduos consiste em terapia médica, que é vitalícia, ou transplante de fígado. A terapia médica utiliza agentes quelantes, penicilamina e trientina, ou zinco, cada um dado em múltiplas dosagens diárias (1). Estima-se que cerca de 10 a 50% dos indivíduos tenham algum período de não adesão à terapia ao longo da vida. As consequências da não adesão incluem lesão hepática, insuficiência hepática, comprometimento neurológico e morte. Alguns indivíduos não aderentes podem ser resgatados pela reinstituição da terapia médica, enquanto outros requerem transplante de fígado (1-4). Além do sofrimento humano gerado pelo avanço da doença de um indivíduo sofrido pela não adesão, a deficiência física ou mental sofrida ou a necessidade de transplante de fígado aumentam muito o custo dos cuidados ao longo da vida. Simplificar o regime de tratamento atual para a terapia de manutenção de longo prazo para a doença de Wilson deve melhorar a adesão do paciente. Isso se traduzirá em um benefício positivo de longo prazo para os pacientes, seus cuidadores e suportes e para a sociedade como um todo.

A terapia de manutenção atual para a doença de Wilson inclui os agentes quelantes penicilamina e trientina, ou zinco. Doses diárias múltiplas (três ou quatro) são recomendadas desde os primeiros estudos sobre esses medicamentos, pelo fabricante e pelos médicos assistentes (1,5-8). Conforme observado acima, a adesão do paciente ao tratamento e, em particular, a múltiplas dosagens diárias é frequentemente incompleta. Houve um aumento no tratamento de outros distúrbios comuns com medicamentos que podem ser administrados em dose única diária. Como exemplo, alguns anti-hipertensivos e antidepressivos estão disponíveis em formulações de liberação prolongada, possibilitando uma única dosagem diária. Nenhum dos agentes atualmente disponíveis para o tratamento da doença de Wilson tem uma formulação comparável. Além disso, mesmo que uma formulação oral de liberação prolongada estivesse disponível, não é certo que seria eficaz. Em uma formulação de liberação prolongada, o local de absorção do medicamento pode não ser sustentado adequadamente e a ligação ao alimento ingerido pode interferir em sua função.

A escolha da trientina como agente único para uso no estudo vem da experiência pessoal do investigador principal com seu uso no cenário clínico e em um ensaio clínico (1, 9). Esta droga tem um excelente perfil de segurança e é eficaz na remoção de cobre do corpo quando administrada fora das refeições (1,4,10). Estudos anteriores demonstraram a eficácia da remoção do cobre por administração em múltiplas dosagens diárias (10,11). A quantidade de cobre excretada diariamente na urina dos pacientes depende da dosagem e também da fase do tratamento. No período inicial do tratamento, há maior efluxo de cobre na urina dos pacientes tratados com quelantes, e com o tempo essa quantidade diminui. Por exemplo, pacientes mantidos inicialmente com d-penicilamina podem excretar mais de um miligrama de cobre em um período de 24 horas, mas com o tempo excretarão aproximadamente 250 mcg de cobre por dia. Da mesma forma, pacientes mantidos com trientina como terapia única podem excretar quantidades ligeiramente menores, mas comparáveis, de cobre (11). Nos ensaios de trientina para doenças neurológicas, a quantidade de cobre sérico livre e cobre urinário permaneceu estável ao final do período inicial de 8 semanas na maioria dos pacientes (9). Uma vez alcançado o equilíbrio em relação ao balanço de cobre e a função hepática estabilizada, a terapia de manutenção é voltada para uma menor remoção líquida negativa de cobre diariamente. Portanto, a remoção adequada de cobre deve ser possível com uma dosagem apropriada de trientina administrada uma vez ao dia, pois é conhecida a existência de uma dose-resposta entre a trientina e a excreção de cobre.

Evidências de suporte sugerindo que a dosagem única diária proposta neste estudo será uma terapia eficaz foram recentemente obtidas pela revisão de três estudos de caso individuais. Esses três pacientes, dois acompanhados pelo investigador principal (MLS) e o terceiro conhecido por ele, mas acompanhado localmente, relataram tomar trientina em dose única diária. Dois dos pacientes apresentavam doença neurológica de Wilson, enquanto o terceiro era um paciente pré-sintomático identificado por triagem familiar; todos estavam anos fora de seu tratamento inicial. Dois dos três mudaram seus esquemas para tratamento uma vez ao dia por conta própria, sem o conselho de seu médico, devido à dificuldade em tomar múltiplas dosagens durante o horário de trabalho ou à interferência na ingestão de outros medicamentos, e o terceiro o fez por conselho de outro médico. Cada um desses pacientes usou terapia de dose única por anos (intervalo de 2-15). Os dados laboratoriais desses indivíduos demonstraram função hepática normal e bom controle do cobre, e os exames mostraram que eles estavam clinicamente estáveis. Todos os três haviam sido previamente tratados com d-penicilamina e depois trientina em múltiplas dosagens diárias.

Desenho Experimental e Métodos:

Projeto experimental: Os pacientes que atendem aos critérios de inclusão serão solicitados a consentir em participar deste estudo antes da entrada no ensaio clínico. Os pacientes serão avaliados antes do início do estudo pelo investigador principal ou um co-investigador para documentar o histórico médico e os achados do exame físico. Estudos laboratoriais iniciais serão realizados para determinar o estado atual da doença hepática do paciente e o equilíbrio de cobre. Um histórico será obtido sobre o tratamento para a doença de Wilson e os pacientes serão solicitados a preencher um questionário pré-estudo.

Os estudos de sangue e urina antes da entrada incluirão: hemograma completo com plaquetas; Painel de função hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, bilirrubina direta, GGPT, albumina), INR, cobre sérico, ceruloplasmina sérica, FAN com título, VHS, teste de gravidez, urina de 24 horas para cobre e zinco e volume, urinálise e um teste não invasivo para fibrose hepática (Fibrotest, Prometheus). Um questionário será administrado antes da entrada neste estudo e no final do período de estudo. Este questionário é projetado para focar no uso de medicamentos atuais pelo paciente e, no final do período, para determinar se o regime de uma vez ao dia foi uma intervenção útil para eles.

Para a primeira parte do estudo (3 meses), o paciente será observado em sua terapia atual com exames laboratoriais realizados antes da entrada no estudo e mensalmente para medições basais da função hepática e estado do cobre. Subsequentemente, e durante o restante do período do estudo, os pacientes receberão Trientina em uma dosagem de ~15 mg/kg arredondado para cima para os 250 ou 300 mg mais próximos em uma única dosagem diária. A dosagem diária inteira será tomada de uma vez pela manhã uma hora antes de qualquer refeição. Os pacientes serão monitorados mensalmente durante os primeiros três meses e, a partir daí, a cada três meses, por meio de testes de sangue e urina repetidos conforme observado acima, com exceção do Fibrotest, ANA e ESR que serão administrados antes da administração do medicamento do estudo, e 12 meses depois. Este intervalo de monitoramento excede a frequência com que os pacientes são normalmente vistos para sua terapia de manutenção, que varia de 3 a 6 meses com o limite superior para aqueles pacientes com boa adesão à terapia anterior. Os pacientes serão examinados no início do estudo, após 3 meses após receberem o medicamento do estudo e novamente após 6 e 12 meses de tratamento (final do estudo). Um registro mensal do estudo será mantido pelo paciente para registrar sua administração de medicamentos e quaisquer efeitos adversos de seu tratamento, e será enviado ao coordenador do estudo.

Para acompanhamento de longo prazo, os pacientes podem visitar o Dr. Schilsky em nossa clínica em intervalos de 6 meses por até dez anos (o intervalo de rotina para acompanhamento para a maioria dos pacientes com doença de Wilson em terapia de manutenção) e tratamento padrão testes de laboratório serão realizados. O paciente será solicitado a preencher um breve questionário, e os dados desta visita serão coletados e registrados no formulário de relato de caso. Se um paciente não puder se deslocar ao local do estudo, o questionário pode ser preenchido por entrevista telefônica e solicitações de laboratório podem ser enviadas ao paciente para que ele faça testes e exames físicos localmente. Os resultados desses testes e avaliações serão encaminhados ao nosso site para revisão e entrada de dados.

A farmácia do estudo dispensará os medicamentos na consulta após o terceiro mês de monitoramento (antes do início inicial da medicação) e, posteriormente, em intervalos de 90 dias. Todos os medicamentos não utilizados serão devolvidos à farmácia do estudo.

Metodologia Grupo de estudo: Pacientes com diagnóstico estabelecido de doença de Wilson que foram tratados para sua doença por pelo menos um ano, doença hepática compensada e/ou doença neurológica ou psiquiátrica estável. Testes bioquímicos devem demonstrar elevação normal ou mínima de ALT sérica (