Enstaka dagliga doser av Trientine för underhållsbehandling för Wilsons sjukdom

Wilsons sjukdom är en genetisk störning av kopparmetabolism som ärvs på ett autosomalt recessivt sätt som drabbar ~1/30 000 individer. Behandling för dessa individer består av medicinsk terapi, som är livslång, eller levertransplantation. Medicinsk terapi använder kelatbildare, penicillamin och trientin, eller zink, var och en ges i flera dagliga doser (1). Det uppskattas att ~10-50% av individerna har någon period av icke-följsamhet till sin terapi under sin livstid. Konsekvenserna av icke-adherens inkluderar leverskada, leversvikt, neurologisk funktionsnedsättning och dödsfall. Vissa icke-adherenta individer kan räddas genom att återinsätta medicinsk terapi, medan andra kräver levertransplantation (1-4). Utöver det mänskliga lidande som orsakas av framstegen i en individs sjukdom som lidit av icke-adherens, bidrar det fysiska eller psykiska handikappet eller behovet av levertransplantation avsevärt till deras kostnad för livstidsvård. Att förenkla den nuvarande behandlingsregimen för långvarig underhållsbehandling för Wilsons sjukdom bör förbättra patientens följsamhet. Detta kommer att leda till en positiv långsiktig nytta för patienter, deras vårdgivare och stöd, och för samhället som helhet.

Nuvarande underhållsterapi för Wilsons sjukdom inkluderar kelatbildande medel penicillamin och trientin, eller zink. Flera dagliga doser (tre eller fyra) rekommenderas från tidiga studier av dessa mediciner, av tillverkaren och av behandlande läkare (1,5-8). Som noterats ovan är patientens följsamhet till behandling, och i synnerhet till flera dagliga doser, ofta ofullständig. Det har skett en ökning av behandlingen av andra vanliga sjukdomar med medicin som kan administreras som en enda daglig dos. Som ett exempel finns vissa antihypertensiva och antidepressiva medel tillgängliga i formuleringar med förlängd frisättning, vilket gör en enda daglig dos möjlig. Inget av de för närvarande tillgängliga medlen för behandling av Wilsons sjukdom har en jämförbar formulering. Dessutom, även om en oral formulering med förlängd frisättning skulle finnas tillgänglig, är det inte säkert att det skulle vara effektivt. I en formulering med förlängd frisättning kan det hända att läkemedlets absorptionsställe inte upprätthålls tillräckligt, och bindning till intagen mat kan störa dess funktion.

Valet av trientin som det enda medlet för användning för studier kommer från personlig erfarenhet av huvudutredaren med dess användning i den kliniska miljön och i en klinisk prövning (1, 9). Detta läkemedel har en utmärkt säkerhetsprofil och är effektivt för att ta bort koppar från kroppen när det ges förutom måltider (1,4,10). Tidigare studier har visat effektiviteten av kopparavlägsnande genom administrering i flera dagliga doser (10,11). Mängden koppar som utsöndras i urinen hos patienter dagligen är dosberoende och är också beroende av behandlingsfasen. Under den initiala behandlingsperioden finns det ett större utflöde av koppar i urinen hos patienter som behandlas med kelatmedel, och med tiden minskar denna mängd. Till exempel kan patienter som hålls på d-penicillamin initialt utsöndra över ett milligram koppar under en 24-timmarsperiod, men med tiden kommer de att utsöndra ~250 mikrogram koppar per dag. På liknande sätt kan patienter som hålls på trientin som en enda behandling utsöndra något mindre men jämförbara mängder koppar (11). I försöken med trientin för neurologisk sjukdom var mängden fri serumkoppar och urinkoppar stabil i slutet av den initiala 8-veckorsperioden hos de flesta patienter (9). När väl jämvikt uppnåtts med avseende på kopparbalans och leverfunktionen stabiliserats, är underhållsbehandlingen inriktad på ett mindre negativt nettoavtag av koppar på en daglig basis. Därför bör adekvat kopparavlägsnande vara möjligt att uppnå med en lämplig dos av trientin som ges en gång dagligen eftersom det är känt att det finns ett dossvar mellan trientin och kopparutsöndring.

Stödjande bevis som tyder på att den enstaka dagliga dosen som föreslås i denna studie kommer att vara effektiv terapi erhölls nyligen genom granskning av tre individuella fallstudier. Dessa tre patienter, två följt av huvudforskaren (MLS) och den tredje känd för honom men följde lokalt, rapporterade att de tog sin trientin som en enda daglig dos. Två av patienterna hade fått neurologisk Wilsons sjukdom, medan den tredje var en presymptomatisk patient som identifierats genom familjescreening; alla var år borta efter den första behandlingen. Två av de tre ändrade sina kurer till behandling en gång om dagen på egen hand utan råd från sin läkare på grund av svårigheter att ta flera doser under sin arbetstid eller störningar med att ta andra mediciner, och den tredje gjorde det på inrådan av en annan läkare. Var och en av dessa patienter hade använt endosbehandling i flera år (intervall 2-15). Laboratoriedata för dessa individer visade på normal leverfunktion och god kopparkontroll, och undersökningar visade att de var kliniskt stabila. Alla tre hade tidigare behandlats med d-Penicillamin och sedan trientin i flera dagliga doser.

Experimentell design och metoder:

Experimentell design: Patienter som uppfyller inklusionskriterierna kommer att tillfrågas om deras samtycke att delta i denna studie innan de går in i den kliniska prövningen. Patienterna kommer att utvärderas innan studien påbörjas av huvudutredaren eller en medutredare för att dokumentera sjukdomshistorien och fynden av fysiska undersökningar. Inledande laboratoriestudier kommer att utföras för att fastställa aktuell status för patientens leversjukdom och kopparbalans. En historik kommer att erhållas om behandlingen för deras Wilsons sjukdom, och patienterna kommer att uppmanas att fylla i ett frågeformulär före studien.

Blod- och urinstudier före inträde kommer att inkludera: CBC med blodplättar; Leverfunktionspanel (AST, ALT, alkaliskt fosfatas, totalt bilirubin, direkt bilirubin, GGPT, albumin), INR, serumkoppar, serumceruloplasmin, ANA med titer, ESR, graviditetstest, 24 timmars urin för koppar och zink och volym, urinanalys och ett icke-invasivt test för leverfibros (Fibrotest, Prometheus) Ett frågeformulär kommer att administreras före inträde i denna studie och i slutet av studieperioden. Det här frågeformuläret är utformat för att fokusera på patientens användning av sina nuvarande mediciner, och vid slutet av perioden, för att avgöra om kuren en gång om dagen var en användbar intervention för dem.

Under den första delen av studien (3 månader) kommer patienten att observeras på sin nuvarande terapi med laborationer som utförs före studiestart och månadsvis för baslinjemätningar av leverfunktion och kopparstatus. Därefter, och under resten av studieperioden, kommer patienterna att ges Trientine i en dos på ~15 mg/kg avrundat uppåt till närmaste 250 eller 300 mg i en enda daglig dos. Hela dagliga dosen tas på en gång på morgonen en timme före någon måltid. Patienterna kommer att övervakas månadsvis under de första tre månaderna och därefter var tredje månad genom upprepade blod- och urintester enligt ovan, med undantag för Fibrotest, ANA och ESR som kommer att administreras innan studieläkemedlet ges, och 12 månader senare. Detta övervakningsintervall överstiger den frekvens med vilken patienter normalt ses för sin underhållsbehandling, som varierar från 3-6 månaders intervall med den övre gränsen för de patienter med god efterlevnad av tidigare behandling. Patienterna kommer att undersökas i början av prövningen, efter 3 månader efter att de fått studieläkemedlet och igen efter 6 och 12 månaders behandling (slutet av prövningen). En månatlig studielogg kommer att föras av patienten för att registrera sin medicinadministrering och eventuella negativa effekter av behandlingen, och kommer att skickas till studiekoordinatorn.

För långtidsuppföljning kan patienter besöka Dr Schilsky på vår klinik med sex månaders intervall i upp till tio år (rutinintervallet för uppföljningsvård för de flesta patienter med Wilsons sjukdom på underhållsbehandling) och standardvård laboratorietester kommer att utföras. Patienten kommer att bli ombedd att fylla i ett kort frågeformulär och data från detta besök kommer att samlas in och registreras på fallrapportformuläret. Om en patient inte kan resa till studieplatsen kan frågeformuläret fyllas i via telefonintervju och laboratorieförfrågningar kan skickas till patienten för att få provtagning och fysisk undersökning utförd lokalt. Resultaten av dessa tester och utvärderingar kommer att vidarebefordras till vår webbplats för granskning och för inmatning av data.

Studieapoteket kommer att dela ut mediciner vid besöket efter den tredje månaden av övervakning (före den första medicineringen) och därefter med 90 dagars intervall. All oanvänd medicin kommer att returneras till studieapoteket.

Metodstudiegrupp: Patienter med en fastställd diagnos av Wilsons sjukdom som har behandlats för sin sjukdom i minst ett år, kompenserad leversjukdom och/eller stabil neurologisk eller psykiatrisk sjukdom. Biokemiska tester måste visa normal eller minimal förhöjning av serum-ALAT (