ウィルソン病の維持治療のためのトリエンチンの 1 日 1 回投与

ウィルソン病は、常染色体劣性遺伝形式で遺伝する銅代謝の遺伝性疾患で、約 30,000 人に 1 人が罹患します。 これらの個人の治療は、生涯にわたる薬物療法または肝移植で構成されます。 医学療法では、キレート剤、ペニシラミンとトリエンチン、または亜鉛が利用され、それぞれが 1 日複数回投与されます (1)。 約 10 ～ 50% の個人が、生涯のうちに治療を遵守しない期間があると推定されています。 非遵守の結果には、肝障害、肝不全、神経障害、および死亡が含まれます。 一部の非遵守者は薬物療法の再開によって救出できますが、他の人は肝移植を必要とします(1-4)。 不遵守に苦しむ個々の病気の進行によって引き起こされる人間の苦しみに加えて、身体的または精神的な障害、または肝臓移植の必要性は、彼らの生涯ケアのコストを大きく増加させます。 ウィルソン病の長期維持療法の現在の治療レジメンを簡素化することで、患者のアドヒアランスが向上するはずです。 これは、患者、その介護者、支援者、そして社会全体にとって、長期的なプラスの利益につながります。

ウィルソン病の現在の維持療法には、キレート剤のペニシラミンとトリエンチン、または亜鉛が含まれています。 これらの医薬品に関する初期の研究から、製造元および担当医師によって、1 日複数回の投与 (3 回または 4 回) が推奨されています (1,5-8)。 上記のように、患者の治療への順守、特に毎日の複数回の投薬への順守はしばしば不完全である。 1 日 1 回の投与量として投与できる投薬による他の一般的な疾患の治療が増加しています。 例として、一部の抗高血圧薬および抗うつ薬は、1 日 1 回の投与を可能にする徐放性製剤で入手できます。 ウィルソン病の治療に現在利用可能な薬剤には、これに匹敵する製剤はありません。 また、徐放性経口製剤があったとしても、効果があるかどうかは定かではありません。 持続放出製剤では、薬物の吸収部位が十分に持続されない可能性があり、摂取した食物への結合がその機能を妨げる可能性があります。

研究に使用する単剤としてトリエンチンを選択したのは、治験責任医師が臨床環境および臨床試験でトリエンチンを使用した個人的な経験に基づいています (1, 9)。 この薬は優れた安全性プロファイルを持ち、食事とは別に与えられた場合、体から銅を除去するのに効果的です (1,4,10). 以前の研究では、1 日複数回の投与による銅除去の有効性が示されています (10,11)。 患者の尿中に毎日排泄される銅の量は、投与量に依存し、治療の段階にも依存します。 初期の治療期間では、キレート剤で治療された患者の尿中の銅の流出が大きく、時間とともにこの量は減少します。 たとえば、d-ペニシラミンを投与されている患者は、最初は 24 時間で 1 ミリグラムを超える銅を排泄する可能性がありますが、時間の経過とともに 1 日あたり約 250 mcg の銅を排泄します。 同様に、単一療法としてトリエンチンを継続している患者は、わずかに少ないが同程度の量の銅を排泄する可能性があります (11)。 神経疾患に対するトリエンチンの試験では、遊離血清銅および尿中銅の量は、ほとんどの患者で最初の8週間の終わりまでに安定していました(9)。 銅のバランスに関して平衡が達成され、肝機能が安定したら、維持療法は、毎日の銅の正味の負の除去をより小さくするように調整されます。 したがって、トリエンチンと銅排泄の間には用量反応があることが知られているため、適切な用量のトリエンチンを 1 日 1 回投与することで、適切な銅除去を達成できるはずです。

この研究で提案された 1 日 1 回の投与量が効果的な治療法であることを示唆する裏付けとなる証拠が、3 つの個別のケーススタディのレビューによって最近得られました。 これらの 3 人の患者、2 人は主治医 (MLS)、3 人目は彼に知られているが地元で追跡されており、トリエンチンを 1 日 1 回の投与量として服用していると報告した. 患者のうち 2 人は神経学的なウィルソン病を呈していたが、3 人目は家族のスクリーニングによって特定された発症前の患者であった。すべてが最初の治療から何年も経っていました。 3 人のうち 2 人は、勤務時間中に複数回服用することが困難であったり、他の薬の服用が妨げられたりしたため、医師のアドバイスなしに自分で 1 日 1 回の治療に変更し、3 人目は別の医師のアドバイスで変更しました。 これらの患者はそれぞれ、単回投与療法を何年も使用していました (範囲は 2 ～ 15 年)。 これらの個人の検査データは、正常な肝機能と良好な銅コントロールを示し、検査はそれらが臨床的に安定していることを示しました. 3 人全員が以前に d-ペニシラミンで、次にトリエンチンを 1 日複数回投与されていました。

実験計画と方法:

実験計画：選択基準を満たす患者は、臨床試験に参加する前に、この研究に参加することに同意するよう求められます。 患者は治験責任医師または共同治験責任医師によって治験開始前に評価され、病歴および身体検査結果が記録されます。 患者の肝疾患と銅バランスの現在の状態を判断するために、最初の研究室での研究が行われます。 ウィルソン病の治療に関する病歴が得られ、患者は研究前のアンケートに記入するよう求められます。

エントリー前の血液および尿検査には以下が含まれます。肝機能パネル（AST、ALT、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、直接ビリルビン、GGPT、アルブミン）、INR、血清銅、血清セルロプラスミン、力価を含むANA、赤沈、妊娠検査、銅および亜鉛および容量の24時間尿、尿検査および肝線維症の非侵襲的検査（Fibrotest、Prometheus） この研究への参加前および研究期間の終了時にアンケートを実施します。 このアンケートは、患者の現在の投薬の使用に焦点を当て、期間の終わりに、1 日 1 回のレジメンが患者にとって有用な介入であったかどうかを判断するように設計されています。

研究の最初の部分（3か月）では、患者は現在の治療について観察され、研究に参加する前にラボで行われ、毎月、肝機能と銅の状態のベースライン測定が行われます。 その後、研究期間の残りの期間を通じて、患者には、1日1回の投与量で最も近い250または300 mgに切り上げられた〜15 mg / kgの投与量でトリエンチンが投与されます。 食事の 1 時間前の午前中に、1 日量全体を一度に服用します。 患者は、最初の 3 か月間は毎月、その後は 3 か月ごとに、上記のように血液と尿の検査を繰り返すことによって監視されます。ヵ月後。 このモニタリングの間隔は、患者が維持療法のために通常見られる頻度を超えています。これは、過去の治療をよく順守している患者の上限である 3 ～ 6 か月の間隔で異なります。 患者は、治験の開始時、治験薬の投与後 3 か月後、および治療の 6 か月後および 12 か月後 (治験の終了時) に再度検査されます。 毎月の研究ログは患者によって保管され、投薬管理と治療の悪影響を記録し、研究コーディネーターに送信されます。

長期のフォローアップのために、患者は最長 10 年間 (維持療法によるウィルソン病のほとんどの患者のフォローアップ ケアの定期的な間隔)、標準的なケアの範囲で、6 か月間隔で当クリニックの Schilsky 医師の診察を受けることができます。ラボテストが実施されます。 患者は簡単なアンケートに記入するよう求められ、この訪問からのデータが収集され、症例報告書に記録されます。 患者が治験実施施設に行くことができない場合は、電話によるインタビューで質問票に記入することができ、現地で検査と身体検査を行うように検査依頼を患者に送信することができます。 これらのテストと評価の結果は、レビューとデータ入力のために当社のサイトに転送されます。

研究薬局は、モニタリングの3か月後（投薬の最初の開始前）の訪問時に投薬し、その後は90日間隔で調剤します。 未使用の薬はすべて研究薬局に返却されます。

方法論研究グループ：ウィルソン病の診断が確立され、少なくとも1年間病気の治療を受けている患者、代償性肝疾患、および/または安定した神経疾患または精神疾患。 生化学検査は、血清ALTの正常または最小限の上昇を示さなければなりません（