Разовая суточная доза триентина для поддерживающего лечения болезни Вильсона

Болезнь Вильсона — это генетическое нарушение метаболизма меди, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, которым страдает примерно 1/30 000 человек. Лечение этих людей состоит из медикаментозной терапии, которая длится всю жизнь, или трансплантации печени. В медикаментозной терапии используются хелатирующие агенты, пеницилламин и триентин или цинк, каждый из которых назначается в нескольких ежедневных дозах (1). Подсчитано, что ~ 10-50% людей в течение жизни имеют некоторый период несоблюдения режима лечения. Последствия несоблюдения режима лечения включают повреждение печени, печеночную недостаточность, неврологические нарушения и смерть. Некоторых лиц, не придерживающихся режима лечения, можно спасти, возобновив медикаментозную терапию, в то время как другим требуется трансплантация печени (1–4). В дополнение к человеческим страданиям, вызванным прогрессированием болезни людей, страдающих от несоблюдения режима лечения, физическая или умственная нетрудоспособность или потребность в трансплантации печени значительно увеличивают стоимость пожизненного ухода. Упрощение текущей схемы лечения для длительной поддерживающей терапии болезни Вильсона должно улучшить приверженность пациентов. Это приведет к положительной долгосрочной пользе для пациентов, лиц, осуществляющих за ними уход, и поддержки, а также для общества в целом.

Текущая поддерживающая терапия болезни Вильсона включает хелатирующие агенты пеницилламин и триентин или цинк. Многократные суточные дозы (три или четыре) рекомендуются на основании ранних исследований этих препаратов, производителями и лечащими врачами (1,5-8). Как отмечалось выше, приверженность пациентов к лечению и, в частности, к многократным ежедневным дозировкам часто бывает неполной. Наблюдается рост лечения других распространенных заболеваний лекарствами, которые можно вводить в виде разовой суточной дозы. Например, некоторые антигипертензивные и антидепрессанты доступны в формах с пролонгированным высвобождением, что делает возможным однократный ежедневный прием. Ни один из доступных в настоящее время средств для лечения болезни Вильсона не имеет сопоставимого состава. Более того, даже если бы была доступна пероральная лекарственная форма с пролонгированным высвобождением, нет уверенности в том, что она будет эффективной. В составе с пролонгированным высвобождением место всасывания лекарства может не поддерживаться должным образом, а связывание с проглоченной пищей может нарушать его функцию.

Выбор триентина в качестве единственного агента для исследования основан на личном опыте главного исследователя в его применении в клинических условиях и в клинических испытаниях (1, 9). Этот препарат имеет превосходный профиль безопасности и эффективен для выведения меди из организма при приеме отдельно от еды (1, 4, 10). Предыдущие исследования показали эффективность удаления меди при многократных ежедневных дозах (10,11). Количество меди, ежедневно выделяемой с мочой у пациентов, зависит от дозировки, а также от фазы лечения. В начальный период лечения у больных, получавших хелатообразователи, наблюдается большее выделение меди с мочой, и со временем это количество уменьшается. Например, пациенты, получающие d-пеницилламин, первоначально могут выделять более одного миллиграмма меди в течение 24 часов, но со временем они будут выделять около 250 мкг меди в день. Точно так же пациенты, получающие триентин в качестве монотерапии, могут выделять немного меньшее, но сравнимое количество меди (11). В испытаниях триентина при неврологических заболеваниях количество свободной меди в сыворотке и моче у большинства пациентов оставалось стабильным к концу начального 8-недельного периода (9). Как только достигается равновесие в отношении баланса меди и стабилизируется функция печени, поддерживающая терапия направлена ​​на меньшее чистое негативное выведение меди ежедневно. Таким образом, должно быть возможно достичь адекватного удаления меди с помощью соответствующей дозы триентина, назначаемой один раз в день, поскольку известно, что существует дозозависимая реакция между экскрецией триентина и меди.

Подтверждающие данные, свидетельствующие о том, что однократная суточная доза, предложенная в этом исследовании, будет эффективной терапией, были недавно получены путем обзора трех отдельных тематических исследований. Эти три пациента, за двумя из которых наблюдал главный исследователь (MLS), а третий был известен ему, но наблюдался на месте, сообщили, что принимали триентин в виде разовой суточной дозы. У двух пациентов была неврологическая болезнь Вильсона, в то время как третий был бессимптомным пациентом, выявленным при семейном скрининге; все были лет после их первоначального лечения. Двое из трех изменили режим лечения на один раз в день самостоятельно без совета врача из-за трудностей с приемом нескольких доз в рабочее время или помех при приеме других лекарств, а третий сделал это по совету другого врача. Каждый из этих пациентов использовал однократную терапию в течение многих лет (от 2 до 15 лет). Лабораторные данные для этих людей продемонстрировали нормальную функцию печени и хороший контроль содержания меди, а обследования показали их клиническую стабильность. Все трое ранее получали d-пеницилламин, а затем триентин в многократных ежедневных дозах.

Экспериментальный дизайн и методы:

Экспериментальный дизайн: у пациентов, отвечающих критериям включения, будет запрошено их согласие на участие в этом исследовании перед включением в клиническое испытание. Пациенты будут оцениваться до начала исследования главным исследователем или соисследователем для документирования истории болезни и результатов медицинского осмотра. Первоначальные лабораторные исследования будут проведены для определения текущего состояния заболевания печени пациента и баланса меди. Будет собрана история лечения их болезни Вильсона, и пациентов попросят заполнить анкету перед исследованием.

Исследования крови и мочи перед въездом будут включать: общий анализ крови с тромбоцитами; Панель функции печени (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, прямой билирубин, ГГПТ, альбумин), МНО, медь в сыворотке, церулоплазмин в сыворотке, АНА с титром, СОЭ, тест на беременность, 24-часовая моча на медь и цинк и объем, анализ мочи и неинвазивный тест на фиброз печени (Fibrotest, Prometheus). Анкета будет проводиться до включения в это исследование и в конце периода исследования. Этот вопросник предназначен для того, чтобы сосредоточиться на использовании пациентами своих текущих лекарств, а в конце периода определить, был ли режим один раз в день полезным для них вмешательством.

В течение первой части исследования (3 месяца) за пациентом будет наблюдаться его текущая терапия с лабораторными исследованиями, проводимыми до включения в исследование, и ежемесячно для базовых измерений функции печени и статуса содержания меди. Впоследствии и в течение оставшегося периода исследования пациентам будет даваться триентин в дозе ~15 мг/кг с округлением в большую сторону до ближайших 250 или 300 мг в разовой суточной дозе. Вся дневная доза принимается сразу утром за час до еды. Пациенты будут контролироваться ежемесячно в течение первых трех месяцев, а затем каждые три месяца путем повторных анализов крови и мочи, как указано выше, за исключением Fibrotest, ANA и ESR, которые будут проводиться до введения исследуемого препарата, и 12 месяцы спустя. Этот интервал наблюдения превышает частоту, с которой пациенты обычно посещают поддерживающую терапию, которая варьируется от 3 до 6 месяцев с верхним пределом для тех пациентов с хорошей приверженностью предыдущей терапии. Пациенты будут обследованы в начале исследования, через 3 месяца после приема исследуемого препарата и повторно через 6 и 12 месяцев лечения (окончание исследования). Ежемесячный журнал исследования будет вестись пациентом для записи приема лекарств и любых побочных эффектов лечения и будет отправлен координатору исследования.

Для долгосрочного наблюдения пациенты могут посещать доктора Шильски в нашей клинике с интервалом в 6 месяцев на срок до десяти лет (обычный интервал для последующего наблюдения для большинства пациентов с болезнью Вильсона, получающих поддерживающую терапию) и стандарт лечения. будут проведены лабораторные испытания. Пациенту будет предложено заполнить короткую анкету, а данные об этом посещении будут собраны и записаны в форме истории болезни. Если пациент не может приехать в место проведения исследования, анкета может быть заполнена по телефону, и пациенту могут быть отправлены лабораторные запросы для проведения тестирования и медицинского осмотра на месте. Результаты этих испытаний и оценки будут отправлены на наш сайт для проверки и ввода данных.

Исследовательская аптека будет выдавать лекарства при посещении после третьего месяца наблюдения (до первоначального начала приема лекарств), а затем с интервалом в 90 дней. Все неиспользованные лекарства будут возвращены в исследуемую аптеку.

Методология Исследовательская группа: пациенты с установленным диагнозом болезни Вильсона, получавшие лечение по поводу своего заболевания в течение как минимум одного года, компенсированное заболевание печени и/или стабильное неврологическое или психиатрическое заболевание. Биохимическое исследование должно демонстрировать нормальное или минимальное повышение уровня АЛТ в сыворотке крови.