Singolo dosaggio giornaliero di trientina per il trattamento di mantenimento per la malattia di Wilson

La malattia di Wilson è una malattia genetica del metabolismo del rame ereditata in modo autosomico recessivo che affligge circa 1/30.000 individui. Il trattamento per questi individui consiste nella terapia medica, che dura tutta la vita, o nel trapianto di fegato. La terapia medica utilizza agenti chelanti, penicillamina e trientina, o zinco, ciascuno somministrato in più dosaggi giornalieri (1). Si stima che circa il 10-50% degli individui abbia un periodo di non aderenza alla terapia durante la propria vita. Le conseguenze della mancata aderenza includono danno epatico, insufficienza epatica, compromissione neurologica e morte. Alcuni individui non aderenti possono essere salvati ripristinando la terapia medica, mentre altri richiedono il trapianto di fegato (1-4). Oltre alla sofferenza umana generata dall'avanzamento della malattia di un individuo affetto da mancata aderenza, la disabilità fisica o mentale subita o la necessità di un trapianto di fegato si aggiungono notevolmente al costo delle cure per tutta la vita. La semplificazione dell'attuale regime terapeutico per la terapia di mantenimento a lungo termine per la malattia di Wilson dovrebbe migliorare l'aderenza del paziente. Ciò si tradurrà in un beneficio positivo a lungo termine per i pazienti, i loro assistenti e assistenti e per la società nel suo insieme.

L'attuale terapia di mantenimento per la malattia di Wilson comprende gli agenti chelanti penicillamina e trientina, o zinco. Dosaggi giornalieri multipli (tre o quattro) sono raccomandati dai primi studi su questi farmaci, dal produttore e dai medici curanti (1,5-8). Come notato sopra, l'aderenza del paziente al trattamento, e in particolare a più dosaggi giornalieri, è spesso incompleta. C'è stato un aumento nel trattamento di altri disturbi comuni con farmaci che possono essere somministrati in un'unica dose giornaliera. Ad esempio, alcuni antipertensivi e antidepressivi sono disponibili in formulazioni a rilascio prolungato, rendendo possibile un'unica dose giornaliera. Nessuno degli agenti attualmente disponibili per il trattamento della malattia di Wilson ha una formulazione comparabile. Inoltre, anche se fosse disponibile una formulazione orale a rilascio prolungato, non è certo che sarebbe efficace. In una formulazione a rilascio prolungato, il sito di assorbimento del farmaco potrebbe non essere sostenuto adeguatamente e il legame con il cibo ingerito potrebbe interferire con la sua funzione.

La scelta della trientina come singolo agente da utilizzare per lo studio deriva dall'esperienza personale del Principal Investigator con il suo utilizzo in ambito clinico e in uno studio clinico (1, 9). Questo farmaco ha un eccellente profilo di sicurezza ed è efficace nel rimuovere il rame dal corpo se somministrato lontano dai pasti (1,4,10). Precedenti studi hanno dimostrato l'efficacia della rimozione del rame mediante somministrazione in più dosaggi giornalieri (10,11). La quantità di rame escreta quotidianamente nelle urine dei pazienti dipende dal dosaggio e dipende anche dalla fase del trattamento. Nel periodo di trattamento iniziale, c'è un maggiore efflusso di rame nelle urine dei pazienti trattati con agenti chelanti e con il tempo questa quantità diminuisce. Ad esempio, i pazienti mantenuti inizialmente con d-penicillamina possono espellere più di un milligrammo di rame in un periodo di 24 ore, ma nel tempo espelleranno ~ 250 mcg di rame al giorno. Allo stesso modo, i pazienti mantenuti con trientina come terapia singola possono espellere quantità di rame leggermente inferiori ma comparabili (11). Negli studi sulla trientina per le malattie neurologiche, la quantità di rame libero nel siero e nelle urine era stabile entro la fine del periodo iniziale di 8 settimane nella maggior parte dei pazienti (9). Una volta raggiunto l'equilibrio rispetto al bilancio del rame e stabilizzata la funzionalità epatica, la terapia di mantenimento è orientata verso una minore rimozione negativa netta di rame su base giornaliera. Pertanto, dovrebbe essere possibile ottenere un'adeguata rimozione del rame con un dosaggio appropriato di trientina somministrata una volta al giorno poiché è noto che esiste una risposta alla dose tra la trientina e l'escrezione di rame.

Prove a sostegno che suggeriscono che il singolo dosaggio giornaliero proposto in questo studio sarà una terapia efficace sono state recentemente ottenute dalla revisione di tre studi di casi individuali. Questi tre pazienti, due seguiti dal ricercatore principale (MLS) e il terzo a lui noto ma seguito localmente, hanno riferito di aver assunto la loro trientina in un'unica dose giornaliera. Due dei pazienti avevano presentato malattia neurologica di Wilson, mentre il terzo era un paziente presintomatico identificato dallo screening familiare; erano tutti lontani anni dal loro trattamento iniziale. Due dei tre hanno cambiato i loro regimi al trattamento una volta al giorno da soli senza il consiglio del proprio medico a causa della difficoltà nell'assunzione di dosaggi multipli durante l'orario di lavoro o dell'interferenza con l'assunzione di altri farmaci, e il terzo lo ha fatto su consiglio di un altro medico. Ciascuno di questi pazienti aveva utilizzato la terapia a dose singola per anni (range 2-15). I dati di laboratorio per questi individui hanno dimostrato una normale funzionalità epatica e un buon controllo del rame e gli esami hanno mostrato che erano clinicamente stabili. Tutti e tre erano stati precedentemente trattati con d-penicillamina e poi trientina in più dosi giornaliere.

Progettazione e metodi sperimentali:

Disegno sperimentale: ai pazienti che soddisfano i criteri di inclusione verrà chiesto il loro consenso a partecipare a questo studio prima dell'ingresso nella sperimentazione clinica. I pazienti saranno valutati prima dell'inizio dello studio dal Principal Investigator o da un co-ricercatore per documentare la storia medica e i risultati dell'esame fisico. Verranno eseguiti studi di laboratorio iniziali per determinare lo stato attuale della malattia epatica del paziente e l'equilibrio del rame. Verrà raccolta una storia sul trattamento per la loro malattia di Wilson e ai pazienti verrà chiesto di completare un questionario pre-studio.

Gli esami del sangue e delle urine prima dell'ingresso includeranno: CBC con piastrine; Pannello della funzionalità epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, bilirubina diretta, GGPT, albumina), INR, rame sierico, ceruloplasmina sierica, ANA con titolo, VES, test di gravidanza, urine delle 24 ore per rame e zinco e volume, analisi delle urine e un test non invasivo per la fibrosi epatica (Fibrotest, Prometheus) Verrà somministrato un questionario prima dell'ingresso in questo studio e alla fine del periodo di studio. Questo questionario è progettato per concentrarsi sull'uso da parte dei pazienti dei loro farmaci attuali e, alla fine del periodo, per determinare se il regime una volta al giorno sia stato un intervento utile per loro.

Per la prima parte dello studio (3 mesi), il paziente sarà osservato durante la terapia in corso con laboratori eseguiti prima dell'ingresso nello studio e mensilmente per le misurazioni basali della funzionalità epatica e dello stato del rame. Successivamente, e per tutto il resto del periodo di studio, ai pazienti verrà somministrato Trientina a un dosaggio di ~ 15 mg/kg arrotondato per eccesso ai 250 o 300 mg più vicini in un'unica dose giornaliera. L'intera dose giornaliera verrà assunta in una sola volta al mattino un'ora prima di ogni pasto. I pazienti saranno monitorati mensilmente per i primi tre mesi e, successivamente, ogni tre mesi mediante ripetuti esami del sangue e delle urine come indicato sopra, ad eccezione di Fibrotest, ANA e ESR che verranno somministrati prima della somministrazione del farmaco in studio e 12 mesi dopo. Questo intervallo di monitoraggio supera la frequenza alla quale i pazienti vengono normalmente visti per la loro terapia di mantenimento, che varia da intervalli di 3-6 mesi con il limite superiore per quei pazienti con buona aderenza alla terapia precedente. I pazienti saranno esaminati all'inizio della sperimentazione, dopo 3 mesi dopo aver ricevuto il farmaco in studio e di nuovo dopo 6 e 12 mesi di trattamento (fine della sperimentazione). Un registro mensile dello studio sarà tenuto dal paziente per registrare la somministrazione del farmaco e qualsiasi effetto avverso del trattamento e sarà inviato al coordinatore dello studio.

Per il follow-up a lungo termine, i pazienti possono visitare il Dr. Schilsky nella nostra clinica a intervalli di 6 mesi per un massimo di dieci anni (l'intervallo di routine per le cure di follow-up per la maggior parte dei pazienti con malattia di Wilson in terapia di mantenimento) e lo standard di cura verranno eseguiti i test di laboratorio. Al paziente verrà chiesto di compilare un breve questionario e i dati di questa visita saranno raccolti e registrati sul modulo di segnalazione del caso. Se un paziente non è in grado di recarsi presso la sede dello studio, il questionario può essere compilato tramite colloquio telefonico e le richieste di laboratorio possono essere inviate al paziente per sottoporsi a test ed esame fisico localmente. I risultati di questi test e valutazione saranno inoltrati al nostro sito per la revisione e per l'inserimento dei dati.

La farmacia dello studio erogherà i farmaci durante la visita dopo il terzo mese di monitoraggio (prima dell'inizio iniziale del trattamento) e successivamente a intervalli di 90 giorni. Tutti i farmaci non utilizzati verranno restituiti alla farmacia dello studio.

Metodologia Gruppo di studio: Pazienti con una diagnosi accertata di malattia di Wilson che sono stati trattati per la loro malattia per almeno un anno, malattia epatica compensata e/o malattia neurologica o psichiatrica stabile. I test biochimici devono dimostrare un aumento normale o minimo dell'ALT sierica (