Eenmalige dagelijkse dosering van triëntine voor onderhoudsbehandeling van de ziekte van Wilson

De ziekte van Wilson is een genetische aandoening van het kopermetabolisme die autosomaal recessief wordt overgeërfd en die ongeveer 1/30.000 individuen treft. De behandeling voor deze personen bestaat uit medische therapie, die levenslang is, of levertransplantatie. Medische therapie maakt gebruik van chelaatvormers, penicillamine en triëntine, of zink, elk gegeven in meerdere dagelijkse doseringen (1). Geschat wordt dat ~10-50% van de individuen tijdens hun leven een periode van niet-therapietrouw doormaakt. De gevolgen van niet-naleving zijn onder meer leverbeschadiging, leverfalen, neurologische stoornissen en overlijden. Sommige niet-aanhankelijke individuen kunnen worden gered door opnieuw medische therapie in te stellen, terwijl andere een levertransplantatie nodig hebben (1-4). Naast het menselijk lijden dat wordt veroorzaakt door de voortschrijdende ziekte van een persoon die lijdt aan therapieontrouw, de fysieke of mentale handicap of de noodzaak van levertransplantatie, verhogen de kosten van levenslange zorg enorm. Het vereenvoudigen van het huidige behandelingsregime voor langdurige onderhoudstherapie voor de ziekte van Wilson zou de therapietrouw van de patiënt moeten verbeteren. Dit zal zich vertalen in een positief langetermijnvoordeel voor patiënten, hun zorgverleners en ondersteuningen, en voor de samenleving als geheel.

De huidige onderhoudstherapie voor de ziekte van Wilson omvat de chelaatvormers penicillamine en triëntine of zink. Meerdere dagelijkse doseringen (drie of vier) worden aanbevolen uit vroege onderzoeken naar deze medicijnen, door de fabrikant en door behandelende artsen (1,5-8). Zoals hierboven opgemerkt, is de therapietrouw van de patiënt, en in het bijzonder de meervoudige dagelijkse doseringen, vaak onvolledig. Er is een toename in de behandeling van andere veelvoorkomende aandoeningen met medicatie die in een enkele dagelijkse dosis kan worden toegediend. Sommige antihypertensiva en antidepressiva zijn bijvoorbeeld verkrijgbaar in formuleringen met verlengde afgifte, waardoor een enkele dagelijkse dosering mogelijk is. Geen van de momenteel beschikbare middelen voor de behandeling van de ziekte van Wilson heeft een vergelijkbare formulering. Bovendien, zelfs als er een orale formulering met verlengde afgifte beschikbaar zou zijn, is het niet zeker dat deze effectief zou zijn. Bij een formulering met verlengde afgifte is het mogelijk dat de plaats van absorptie van de medicatie niet voldoende wordt vastgehouden, en binding aan ingenomen voedsel kan de werking ervan verstoren.

De keuze voor triëntine als enig middel voor gebruik in onderzoek komt voort uit persoonlijke ervaring van de hoofdonderzoeker met het gebruik ervan in de klinische setting en in een klinische proef (1, 9). Dit medicijn heeft een uitstekend veiligheidsprofiel en is effectief in het verwijderen van koper uit het lichaam wanneer het apart van maaltijden wordt gegeven (1,4,10). Eerdere studies hebben de effectiviteit aangetoond van koperverwijdering door toediening in meerdere dagelijkse doseringen (10,11). De hoeveelheid koper die dagelijks in de urine van patiënten wordt uitgescheiden, is dosisafhankelijk en ook afhankelijk van de fase van de behandeling. Tijdens de eerste behandelingsperiode is er een grotere uitstroom van koper in de urine van patiënten die met chelatiemiddelen worden behandeld, en na verloop van tijd neemt deze hoeveelheid af. Patiënten die bijvoorbeeld op d-penicillamine worden gehouden, kunnen in eerste instantie meer dan één milligram koper uitscheiden in een periode van 24 uur, maar zullen na verloop van tijd ~ 250 mcg koper per dag uitscheiden. Evenzo kunnen patiënten die op triëntine worden gehouden als een enkele therapie iets minder maar vergelijkbare hoeveelheden koper uitscheiden (11). In de onderzoeken met triëntine voor neurologische aandoeningen was de hoeveelheid vrij serumkoper en urinekoper bij de meeste patiënten stabiel aan het einde van de eerste periode van 8 weken (9). Zodra een evenwicht is bereikt met betrekking tot de koperbalans en de leverfunctie is gestabiliseerd, wordt de onderhoudstherapie gericht op een kleinere netto negatieve verwijdering van koper op dagelijkse basis. Daarom moet een adequate koperverwijdering mogelijk zijn met een geschikte dosis triëntine die eenmaal daags wordt gegeven, aangezien bekend is dat er een dosisrespons is tussen de excretie van triëntine en koper.

Ondersteunend bewijs dat suggereert dat de enkele dagelijkse dosering die in dit onderzoek wordt voorgesteld, een effectieve therapie zal zijn, werd onlangs verkregen door beoordeling van drie individuele casestudy's. Deze drie patiënten, twee gevolgd door de hoofdonderzoeker (MLS) en de derde die hem bekend was maar plaatselijk werd gevolgd, meldden dat ze hun triëntine als een enkele dagelijkse dosis hadden ingenomen. Twee van de patiënten hadden zich gepresenteerd met de neurologische ziekte van Wilson, terwijl de derde een presymptomatische patiënt was die werd geïdentificeerd door familiescreening; ze waren allemaal jaren verwijderd van hun eerste behandeling. Twee van de drie veranderden hun regime naar een behandeling eenmaal per dag op zichzelf zonder het advies van hun arts vanwege problemen met het innemen van meerdere doseringen tijdens hun werkuren of interferentie met het innemen van andere medicijnen, en de derde deed dit op advies van een andere arts. Elk van deze patiënten had jarenlang therapie met een enkele dosis gebruikt (bereik 2-15). Laboratoriumgegevens voor deze personen toonden een normale leverfunctie en een goede kopercontrole aan, en onderzoeken toonden aan dat ze klinisch stabiel waren. Alle drie waren eerder behandeld met d-Penicillamine en vervolgens triëntine in meerdere dagelijkse doseringen.

Experimenteel ontwerp en methoden:

Experimentele opzet: Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, zullen worden gevraagd om hun toestemming voor deelname aan deze studie voordat ze aan de klinische proef beginnen. Patiënten zullen voorafgaand aan de start van het onderzoek worden geëvalueerd door de hoofdonderzoeker of een mede-onderzoeker om de medische geschiedenis en de bevindingen van het lichamelijk onderzoek te documenteren. Er zullen eerste laboratoriumonderzoeken worden uitgevoerd om de huidige status van de leverziekte en de koperbalans van de patiënt te bepalen. Er zal een anamnese worden verkregen over de behandeling van hun ziekte van Wilson, en patiënten zullen worden gevraagd om een ​​pre-studievragenlijst in te vullen.

Bloed- en urineonderzoek voorafgaand aan binnenkomst omvat: CBC met bloedplaatjes; Leverfunctiepanel (AST, ALT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, direct bilirubine, GGPT, albumine), INR, serumkoper, serumceruloplasmine, ANA met titer, ESR, zwangerschapstest, 24-uurs urine voor koper en zink en volume, urineonderzoek en een niet-invasieve test voor leverfibrose (Fibrotest, Prometheus) Voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek en aan het einde van de onderzoeksperiode zal een vragenlijst worden afgenomen. Deze vragenlijst is ontworpen om te focussen op het gebruik van hun huidige medicatie door een patiënt en aan het einde van de periode om te bepalen of het eenmaal daagse regime een nuttige interventie voor hen was.

Gedurende het eerste deel van de studie (3 maanden) zal de patiënt worden geobserveerd op hun huidige therapie met laboratoria die worden uitgevoerd voorafgaand aan het begin van de studie en maandelijks voor basislijnmetingen van leverfunctie en koperstatus. Vervolgens, en gedurende de rest van de onderzoeksperiode, zullen patiënten Trientine krijgen in een dosering van ~15 mg/kg naar boven afgerond op de dichtstbijzijnde 250 of 300 mg in een enkele dagelijkse dosering. De volledige dagelijkse dosis wordt in één keer 's morgens een uur voor een maaltijd ingenomen. Patiënten zullen gedurende de eerste drie maanden maandelijks en daarna elke derde maand worden gecontroleerd door herhaalde bloed- en urinetesten zoals hierboven vermeld, met uitzondering van de Fibrotest, ANA en ESR die zullen worden toegediend voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend, en 12 maanden later. Dit bewakingsinterval overschrijdt de frequentie waarmee patiënten normaal gesproken worden gezien voor hun onderhoudstherapie, die varieert van intervallen van 3-6 maanden met als bovengrens voor patiënten met een goede therapietrouw in het verleden. Patiënten zullen worden onderzocht aan het begin van het onderzoek, na 3 maanden nadat ze het onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen, en opnieuw na 6 en 12 maanden behandeling (einde van het onderzoek). Een maandelijks studielogboek wordt door de patiënt bijgehouden om zijn medicatietoediening en eventuele nadelige effecten van zijn behandeling te registreren en wordt naar de studiecoördinator gestuurd.

Voor langdurige follow-up kunnen patiënten Dr. Schilsky in onze kliniek bezoeken met tussenpozen van 6 maanden gedurende maximaal tien jaar (het routine-interval voor nazorg voor de meeste patiënten met de ziekte van Wilson met onderhoudstherapie) en zorgstandaard laboratoriumonderzoek zal worden uitgevoerd. De patiënt wordt gevraagd een korte vragenlijst in te vullen en de gegevens van dit bezoek worden verzameld en vastgelegd op het casusrapportformulier. Als een patiënt niet in staat is om naar de onderzoekslocatie te reizen, kan de vragenlijst worden ingevuld door middel van een telefonisch interview en kunnen laboratoriumverzoeken naar de patiënt worden gestuurd voor testen en lichamelijk onderzoek ter plaatse. Resultaten van deze tests en evaluatie zullen naar onze site worden doorgestuurd voor beoordeling en voor gegevensinvoer.

De studieapotheek verstrekt medicijnen tijdens het bezoek na de derde maand van monitoring (voorafgaand aan de eerste start van de medicatie), en daarna met tussenpozen van 90 dagen. Alle ongebruikte medicatie gaat terug naar de studieapotheek.

Methodologie Studiegroep: Patiënten met een vastgestelde diagnose van de ziekte van Wilson die gedurende ten minste één jaar voor hun ziekte zijn behandeld, gecompenseerde leverziekte en/of stabiele neurologische of psychiatrische ziekte. Biochemische tests moeten een normale of minimale verhoging van serum-ALT aantonen (