윌슨병의 유지 치료를 위한 트리엔틴의 1일 1회 투여량

윌슨병은 ~1/30,000 개인을 괴롭히는 상염색체 열성 방식으로 유전되는 구리 대사의 유전 질환입니다. 이러한 개인에 대한 치료는 평생 지속되는 의료 요법 또는 간 이식으로 구성됩니다. 의료 요법은 킬레이트제, 페니실라민 및 트리엔틴 또는 아연을 사용하며, 각각은 매일 여러 번 투여됩니다(1). 약 10~50%의 개인이 일생 동안 일정 기간 동안 치료에 순응하지 않는 것으로 추정됩니다. 불순응의 결과에는 간 손상, 간부전, 신경 장애 및 사망이 포함됩니다. 일부 비지착 개인은 약물 치료를 다시 시행하여 구조될 수 있는 반면 다른 개인은 간 이식이 필요합니다(1-4). 개인의 비순응성 질병의 진행으로 인한 인간의 고통 외에도 신체적 또는 정신적 장애로 인한 고통이나 간 이식의 필요성은 평생 간병 비용을 크게 증가시킵니다. 윌슨병에 대한 장기 유지 요법에 대한 현재 치료 요법을 단순화하면 환자 순응도가 향상됩니다. 이것은 환자, 간병인 및 지원, 그리고 사회 전체에 긍정적인 장기적 혜택으로 이어질 것입니다.

현재 윌슨병에 대한 유지 요법에는 킬레이트제인 페니실라민과 트리엔틴 또는 아연이 포함됩니다. 이러한 약물에 대한 초기 연구, 제조업체 및 치료 의사는 여러 일일 복용량(3~4회)을 권장합니다(1,5-8). 위에서 언급한 바와 같이, 환자의 치료 준수, 특히 여러 일일 투여량에 대한 준수는 종종 불완전합니다. 1일 1회 투여할 수 있는 약물로 다른 일반적인 장애를 치료하는 사례가 증가했습니다. 예를 들어, 일부 항고혈압제 및 항우울제는 서방형 제제로 제공되어 하루에 한 번 복용이 가능합니다. 윌슨병 치료를 위해 현재 이용 가능한 약제 중 어느 것도 비슷한 제형을 가지고 있지 않습니다. 또한 서방형 경구용 제제가 있다 하더라도 효과가 있는지는 확실하지 않습니다. 연장 방출 제제에서는 약물의 흡수 부위가 적절하게 유지되지 않을 수 있으며 섭취한 음식에 결합하여 기능을 방해할 수 있습니다.

연구에 사용하기 위한 단일 제제로서 트리엔틴의 선택은 임상 환경 및 임상 시험에서 트리엔틴을 사용하는 주임 조사자의 개인적인 경험에서 비롯됩니다(1, 9). 이 약물은 안전성이 우수하며 식사와 별도로 투여할 때 신체에서 구리를 제거하는 데 효과적입니다(1,4,10). 이전 연구에서는 매일 여러 번 투여하여 구리를 제거하는 효과를 보여주었습니다(10,11). 매일 환자의 소변으로 배설되는 구리의 양은 복용량에 따라 다르며 치료 단계에 따라 다릅니다. 초기 치료 기간에는 킬레이트제로 치료받은 환자의 소변에서 더 많은 구리 유출이 있으며 시간이 지남에 따라 이 양이 감소합니다. 예를 들어, d-페니실라민을 유지하는 환자는 처음에는 24시간 동안 1mg 이상의 구리를 배설할 수 있지만 시간이 지남에 따라 하루에 ~250mcg의 구리를 배설합니다. 유사하게, 단일 요법으로 트리엔틴을 유지하는 환자는 약간 적지만 비슷한 양의 구리를 배설할 수 있습니다(11). 신경계 질환에 대한 트리엔틴의 시험에서 대부분의 환자에서 유리 혈청 구리 및 소변 구리의 양은 초기 8주 기간이 끝날 때까지 안정적이었습니다(9). 일단 구리 균형과 관련하여 평형이 달성되고 간 기능이 안정화되면 유지 요법은 매일 구리의 순 음성 제거량을 줄이는 방향으로 조정됩니다. 따라서 트리엔틴과 구리 배설 사이에 용량 반응이 있는 것으로 알려져 있기 때문에 적절한 용량의 트리엔틴을 하루에 한 번 투여하면 적절한 구리 제거가 가능해야 합니다.

이 연구에서 제안된 1일 1회 투여가 효과적인 치료법임을 시사하는 지지 증거는 최근 3건의 개별 사례 연구를 검토하여 얻었습니다. 이 3명의 환자, 2명은 주임 조사관(MLS)이 뒤따랐고 세 번째는 그에게 알려졌으나 현지에서 추적되었으며 트리엔틴을 단일 일일 복용량으로 복용했다고 보고했습니다. 환자 중 2명은 신경학적 윌슨병이 있었고, 세 번째 환자는 가족 선별 검사를 통해 확인된 전증상 환자였습니다. 모두 초기 치료에서 몇 년이 지났습니다. 3명 중 2명은 근무시간에 여러 번 복용하는 것이 어렵거나 다른 약을 복용하는 데 방해가 되어 의사의 조언 없이 스스로 1일 1회 치료로 요법을 변경했고, 3명은 다른 의사의 권유로 그렇게 했다. 이 환자들 각각은 수년 동안(범위 2-15) 단일 용량 요법을 사용했습니다. 이들 개인에 대한 실험실 데이터는 정상적인 간 기능과 우수한 구리 조절을 입증했으며 검사 결과 임상적으로 안정적인 것으로 나타났습니다. 세 사람 모두 이전에 d-페니실라민으로 치료한 다음 매일 여러 번 트리엔틴으로 치료했습니다.

실험 설계 및 방법:

실험 설계: 포함 기준을 충족하는 환자는 임상 시험에 참여하기 전에 본 연구 참여에 대한 동의를 요청받게 됩니다. 연구 시작 전에 연구 책임자 또는 공동 연구자가 환자를 평가하여 병력 및 신체 검사 소견을 기록합니다. 환자의 간 질환 및 구리 균형의 현재 상태를 결정하기 위해 초기 실험실 연구가 수행될 것입니다. 윌슨병 치료에 대한 병력을 수집하고 환자에게 사전 연구 설문지를 작성하도록 요청합니다.

입국 전 혈액 및 소변 검사에는 다음이 포함됩니다. 혈소판 포함 CBC; 간 기능 패널(AST, ALT, 알칼리 포스파타제, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, GGPT, 알부민), INR, 혈청 구리, 혈청 세룰로플라스민, 역가가 있는 ANA, ESR, 임신 테스트, 구리 및 아연에 대한 24시간 소변량, 요검사 및 간 섬유증에 대한 비침습적 검사(Fibrotest, Prometheus) 설문지는 이 연구에 참여하기 전과 연구 기간이 끝날 때 시행됩니다. 이 설문지는 환자의 현재 약물 사용에 초점을 맞추고 기간이 끝날 때 1일 1회 요법이 그들에게 유용한 개입인지 여부를 결정하도록 설계되었습니다.

연구의 첫 번째 부분(3개월) 동안 환자는 간 기능 및 구리 상태의 기준선 측정을 위해 연구 시작 전 및 매월 수행되는 검사실을 통해 현재 요법에서 관찰됩니다. 그 후 남은 연구 기간 동안 환자에게 트리엔틴을 ~15mg/kg의 용량으로 반올림하여 1일 1회 250mg 또는 300mg까지 투여합니다. 전체 일일 복용량은 식사 1시간 전에 오전에 한 번에 복용합니다. 처음 3개월 동안 매달 환자를 모니터링하고 그 후 연구 약물을 투여하기 전에 투여할 Fibrotest, ANA 및 ESR을 제외하고 위에서 언급한 대로 혈액 및 소변 검사를 반복하여 3개월마다 모니터링합니다. 수개월 후. 이 모니터링 간격은 환자가 유지 요법을 위해 일반적으로 보는 빈도를 초과하며, 이는 과거 요법에 대한 순응도가 좋은 환자의 상한선과 함께 3-6개월 간격으로 다양합니다. 환자는 시험 시작 시, 연구 약물 투여 후 3개월 후, 치료 6개월 및 12개월 후(시험 종료)에 다시 검사를 받게 됩니다. 월별 연구 로그는 환자가 약물 투여 및 치료의 부작용을 기록하기 위해 보관하고 연구 코디네이터에게 전송됩니다.

장기 추적 관찰을 위해 환자는 6개월 간격으로 최대 10년(유지 요법을 받는 대부분의 윌슨병 환자에 대한 후속 치료를 위한 일상적인 간격) 및 표준 치료 동안 Schilsky 박사를 우리 클리닉에서 방문할 수 있습니다. 실험실 테스트가 수행됩니다. 환자는 간단한 설문지를 작성해야 하며, 이 방문에서 데이터를 수집하여 증례 보고서 양식에 기록합니다. 환자가 연구 장소로 이동할 수 없는 경우 전화 인터뷰로 설문지를 작성할 수 있으며 환자가 현지에서 검사 및 신체 검사를 받도록 실험실 요청을 환자에게 보낼 수 있습니다. 이러한 테스트 및 평가 결과는 검토 및 데이터 입력을 위해 당사 사이트로 전달됩니다.

연구 약국은 모니터링 3개월 후 방문 시(처음 투약 시작 전), 그 후 90일 간격으로 투약을 조제할 것입니다. 사용하지 않은 모든 약물은 연구 약국으로 반환됩니다.

방법론 연구 그룹: 최소 1년 동안 해당 질병, 대상성 간 질환 및/또는 안정한 신경학적 또는 정신 질환에 대해 치료를 받은 윌슨병 진단이 확정된 환자. 생화학적 검사는 혈청 ALT의 정상 또는 최소 상승을 입증해야 합니다(