Enkelt daglig dose av Trientine for vedlikeholdsbehandling for Wilsons sykdom

Wilsons sykdom er en genetisk forstyrrelse i kobbermetabolismen arvet på en autosomal recessiv måte som rammer ~1/30 000 individer. Behandling for disse personene består av medisinsk terapi, som er livslang, eller levertransplantasjon. Medisinsk terapi bruker chelateringsmidler, penicillamin og trientin, eller sink, hver gitt i flere daglige doser (1). Det er anslått at ~10-50 % av individene har en periode uten å følge terapien i løpet av livet. Konsekvensene av manglende overholdelse inkluderer leverskade, leversvikt, nevrologisk svekkelse og død. Noen ikke-adherente individer kan reddes ved gjeninnføring av medisinsk terapi, mens andre krever levertransplantasjon (1-4). I tillegg til den menneskelige lidelsen forårsaket av fremskritt i en enkeltpersons sykdom lidd av manglende overholdelse, øker den fysiske eller mentale funksjonshemmingen de lider eller behovet for levertransplantasjon i stor grad til kostnadene for livstidspleie. Forenkling av dagens behandlingsregime for langsiktig vedlikeholdsbehandling for Wilsons sykdom bør forbedre pasientens etterlevelse. Dette vil føre til en positiv langsiktig fordel for pasienter, deres omsorgspersoner og støttespillere, og for samfunnet som helhet.

Nåværende vedlikeholdsbehandling for Wilsons sykdom inkluderer chelateringsmidlene penicillamin og trientin, eller sink. Flere daglige doser (tre eller fire) anbefales fra tidlige studier på disse medisinene, av produsenten og av behandlende leger (1,5-8). Som nevnt ovenfor er pasientens overholdelse av behandling, og spesielt til flere daglige doser, ofte ufullstendig. Det har vært en økning i behandlingen av andre vanlige lidelser med medisiner som kan administreres som en enkelt daglig dose. Som et eksempel er noen antihypertensiva og antidepressiva tilgjengelig i formuleringer med utvidet frigivelse, noe som gjør en enkelt daglig dose mulig. Ingen av de tilgjengelige midlene for behandling av Wilson sykdom har en sammenlignbar formulering. Videre, selv om en oral formulering med utvidet frigivelse var tilgjengelig, er det ikke sikkert at det ville være effektivt. I en formulering med utvidet frigivelse kan det hende at absorpsjonsstedet for medisinen ikke opprettholdes tilstrekkelig, og binding til inntatt mat kan forstyrre funksjonen.

Valget av trientin som enkeltmiddel for bruk for studier kommer fra personlig erfaring fra hovedetterforskeren med bruken av det i kliniske omgivelser og i en klinisk studie (1, 9). Dette stoffet har en utmerket sikkerhetsprofil og er effektivt for å fjerne kobber fra kroppen når det gis bortsett fra måltider (1,4,10). Tidligere studier har vist effektiviteten av kobberfjerning ved administrering i flere daglige doser (10,11). Mengden kobber som skilles ut i urinen til pasienter på daglig basis er doseringsavhengig, og er også avhengig av behandlingsfasen. I den innledende behandlingsperioden er det en større utstrømning av kobber i urinen til pasienter behandlet med chelateringsmidler, og med tiden avtar denne mengden. For eksempel kan pasienter som opprettholdes på d-penicillamin i utgangspunktet skille ut over ett milligram kobber i løpet av en 24-timers periode, men vil over tid skille ut ~250 mcg kobber per dag. Tilsvarende kan pasienter som opprettholdes på trientin som en enkelt terapi skille ut litt mindre, men sammenlignbare mengder kobber (11). I forsøkene med trientin for nevrologisk sykdom var mengden fritt serumkobber og urinkobber stabil ved slutten av den første 8 ukers perioden hos de fleste pasienter (9). Når likevekt er oppnådd med hensyn til kobberbalansen og leverfunksjonen er stabilisert, er vedlikeholdsterapi rettet mot en mindre netto negativ fjerning av kobber på daglig basis. Derfor bør adekvat kobberfjerning være mulig å oppnå med en passende dose trientin gitt én gang daglig siden det er kjent en doserespons mellom trientin og kobberutskillelse.

Støttende bevis som tyder på at den daglige enkeltdosen som er foreslått i denne studien vil være effektiv terapi, ble nylig oppnådd ved gjennomgang av tre individuelle casestudier. Disse tre pasientene, to etterfulgt av hovedetterforskeren (MLS) og den tredje kjent for ham, men fulgt lokalt, rapporterte at de tok trientin som en enkelt daglig dose. To av pasientene hadde presentert seg med nevrologisk Wilson sykdom, mens den tredje var en presymptomatisk pasient identifisert ved familiescreening; alle var år ut etter den første behandlingen. To av de tre endret regimet til en gang daglig behandling på egenhånd uten råd fra legen på grunn av problemer med å ta flere doser i arbeidstiden eller forstyrrelse av å ta andre medisiner, og den tredje gjorde det etter råd fra en annen lege. Hver av disse pasientene hadde brukt enkeltdosebehandling i årevis (område 2-15). Laboratoriedata for disse personene viste normal leverfunksjon og god kobberkontroll, og undersøkelser viste at de var klinisk stabile. Alle tre hadde tidligere blitt behandlet med d-Penicillamin og deretter trientin i flere daglige doser.

Eksperimentell design og metoder:

Eksperimentell design: Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli bedt om samtykke til å delta i denne studien før de går inn i den kliniske studien. Pasienter vil bli evaluert før starten av studien av hovedetterforskeren eller en medetterforsker for å dokumentere sykehistorien og funnene fra fysiske undersøkelser. Innledende laboratoriestudier vil bli utført for å bestemme gjeldende status for pasientens leversykdom og kobberbalanse. En historie vil bli innhentet om behandling for deres Wilson sykdom, og pasienter vil bli bedt om å fylle ut et spørreskjema før studien.

Blod- og urinstudier før inntreden vil inkludere: CBC med blodplater; Leverfunksjonspanel (AST, ALT, alkalisk fosfatase, total bilirubin, direkte bilirubin, GGPT, albumin), INR, serumkobber, serum ceruloplasmin, ANA med titer, ESR, graviditetstest, 24 timers urin for kobber og sink og volum, urinanalyse og en ikke-invasiv test for leverfibrose (Fibrotest, Prometheus) Et spørreskjema vil bli administrert før inntreden i denne studien og ved slutten av studieperioden. Dette spørreskjemaet er utformet for å fokusere på en pasients bruk av sine nåværende medisiner, og på slutten av perioden, for å avgjøre om kuren én gang om dagen var en nyttig intervensjon for dem.

I den første delen av studien (3 måneder) vil pasienten bli observert på sin nåværende behandling med laboratorier utført før studiestart og månedlig for baseline-målinger av leverfunksjon og kobberstatus. Deretter, og gjennom resten av studieperioden, vil pasientene få Trientine i en dose på ~15 mg/kg avrundet oppover til nærmeste 250 eller 300 mg i en enkelt daglig dose. Hele den daglige dosen tas på én gang om morgenen en time før ethvert måltid. Pasientene vil bli overvåket månedlig de første tre månedene, og deretter hver tredje måned ved gjentatt blod- og urintesting som nevnt ovenfor, med unntak av Fibrotest, ANA og ESR som vil bli administrert før studiemedikamentet gis, og 12. måneder senere. Dette overvåkingsintervallet overskrider frekvensen som pasienter normalt ses med for vedlikeholdsbehandlingen, som varierer fra 3-6 måneders intervaller med den øvre grensen for de pasientene med god overholdelse av tidligere behandling. Pasientene vil bli undersøkt i begynnelsen av forsøket, etter 3 måneder etter å ha fått studiemedikamentet, og igjen etter 6 og 12 måneders behandling (slutt av studiet). En månedlig studielogg vil bli ført av pasienten for å registrere medisinadministrasjonen og eventuelle bivirkninger av behandlingen, og vil bli sendt til studiekoordinatoren.

For langtidsoppfølging kan pasienter besøke Dr. Schilsky i vår klinikk med 6 måneders mellomrom i opptil ti år (rutineintervallet for oppfølgingsbehandling for de fleste pasienter med Wilsons sykdom på vedlikeholdsbehandling) og standardbehandling laboratorietester vil bli utført. Pasienten vil bli bedt om å fylle ut et kort spørreskjema, og data fra dette besøket vil bli samlet inn og registrert på saksrapportskjemaet. Hvis en pasient ikke er i stand til å reise til studiestedet, kan spørreskjemaet fylles ut ved telefonintervju og laboratorieforespørsler kan sendes til pasienten for at de skal få utført testing og fysisk undersøkelse lokalt. Resultatene av disse testene og evalueringene vil bli videresendt til nettstedet vårt for gjennomgang og for dataregistrering.

Studieapoteket vil utlevere medisiner ved besøket etter den tredje måneden med overvåking (før første gang med medisinering), og deretter med 90 dagers mellomrom. Alle ubrukte medisiner vil bli returnert til studieapoteket.

Metodikkstudiegruppe: Pasienter med en etablert diagnose av Wilson sykdom som har blitt behandlet for sin sykdom i minst ett år, kompensert leversykdom og/eller stabil nevrologisk eller psykiatrisk sykdom. Biokjemisk testing må påvise normal eller minimal økning av serum-ALAT (