Jedna denní dávka trientinu pro udržovací léčbu Wilsonovy choroby

Wilsonova choroba je genetická porucha metabolismu mědi zděděná autozomálně recesivním způsobem, která postihuje ~1/30 000 jedinců. Léčba těchto jedinců spočívá v medikamentózní terapii, která je celoživotní, nebo v transplantaci jater. Medikamentózní terapie využívá chelatační činidla, penicilamin a trientin nebo zinek, z nichž každý se podává v několika denních dávkách (1). Odhaduje se, že ~ 10-50 % jedinců má během svého života určité období nedodržování léčby. Důsledky non-adherence zahrnují poškození jater, selhání jater, neurologické poškození a smrt. Někteří neadherentní jedinci mohou být zachráněni obnovením léčebné terapie, zatímco jiní vyžadují transplantaci jater (1-4). Kromě lidského utrpení způsobeného pokrokem u jedinců trpících neadherencí, fyzické nebo mentální postižení nebo potřeba transplantace jater značně zvyšuje jejich náklady na celoživotní péči. Zjednodušení současného léčebného režimu pro dlouhodobou udržovací léčbu Wilsonovy choroby by mělo zlepšit adherenci pacientů. To se promítne do pozitivního dlouhodobého přínosu pro pacienty, jejich pečovatele a podporu a pro společnost jako celek.

Současná udržovací terapie Wilsonovy choroby zahrnuje chelatační činidla penicilamin a trientin nebo zinek. Vícenásobné denní dávky (tři nebo čtyři) se doporučují z prvních studií těchto léků, výrobcem a ošetřujícími lékaři (1,5-8). Jak je uvedeno výše, adherence pacienta k léčbě, a zejména k vícenásobným denním dávkám, je často neúplná. Došlo k nárůstu léčby dalších běžných poruch pomocí léků, které lze podávat jako jednorázovou denní dávku. Některá antihypertenziva a antidepresiva jsou například dostupná ve formulacích s prodlouženým uvolňováním, což umožňuje jedinou denní dávku. Žádné ze současně dostupných činidel pro léčbu Wilsonovy choroby nemá srovnatelnou formulaci. Navíc, i kdyby byla dostupná perorální formulace s prodlouženým uvolňováním, není jisté, že by byla účinná. Ve formulaci s prodlouženým uvolňováním nemusí být místo absorpce léčiva adekvátně udržováno a vazba na požitou potravu může interferovat s její funkcí.

Volba trientinu jako jediné látky pro použití ve studii vychází z osobní zkušenosti hlavního zkoušejícího s jeho použitím v klinickém prostředí a v klinické studii (1, 9). Tento lék má vynikající bezpečnostní profil a je účinný při odstraňování mědi z těla, pokud je podáván mimo jídlo (1,4,10). Předchozí studie prokázaly účinnost odstraňování mědi podáváním ve více denních dávkách (10,11). Množství mědi vylučované močí pacientů denně je závislé na dávce a také na fázi léčby. V počátečním léčebném období dochází u pacientů léčených chelatačními činidly k většímu odtoku mědi do moči a s časem toto množství klesá. Například pacienti udržovaní na d-penicilaminu mohou zpočátku vylučovat více než jeden miligram mědi za 24 hodin, ale postupem času vyloučí ~250 mcg mědi za den. Podobně pacienti udržovaní na trientinu jako jednorázové léčbě mohou vylučovat o něco menší, ale srovnatelné množství mědi (11). Ve studiích trientinu pro neurologické onemocnění bylo množství volné mědi v séru a mědi v moči u většiny pacientů stabilní na konci počátečního 8týdenního období [9]. Jakmile je dosaženo rovnováhy s ohledem na rovnováhu mědi a stabilizována funkce jater, je udržovací terapie zaměřena na každodenní menší čisté negativní odstranění mědi. Proto by mělo být možné dosáhnout adekvátního odstranění mědi vhodnou dávkou trientinu podávanou jednou denně, protože je známo, že mezi trientinem a vylučováním mědi existuje závislost na dávce.

Podpůrné důkazy naznačující, že jednorázová denní dávka navržená v této studii bude účinnou terapií, byly nedávno získány přehledem tří jednotlivých případových studií. Tito tři pacienti, dva následovaní hlavním zkoušejícím (MLS) a třetí jemu známý, ale sledovaný lokálně, uvedli, že užívali trientin jako jednu denní dávku. Dva z pacientů měli neurologickou Wilsonovu chorobu, zatímco třetí byl presymptomatický pacient identifikovaný rodinným screeningem; všechny byly roky od jejich počáteční léčby. Dva ze tří změnili svůj režim na léčbu jednou denně sami bez rady svého lékaře kvůli potížím s užíváním více dávek během pracovní doby nebo kvůli interferenci s užíváním jiných léků, a třetí tak učinil na radu jiného lékaře. Každý z těchto pacientů užíval léčbu jednou dávkou po dobu let (rozmezí 2-15). Laboratorní údaje u těchto jedinců prokázaly normální funkci jater a dobrou kontrolu mědi a vyšetření ukázala, že jsou klinicky stabilní. Všichni tři byli předtím léčeni d-penicilaminem a poté trientinem v několika denních dávkách.

Experimentální design a metody:

Návrh experimentu: Pacienti splňující kritéria pro zařazení budou požádáni o souhlas s účastí v této studii před vstupem do klinické studie. Pacienti budou před zahájením studie hodnoceni hlavním zkoušejícím nebo spoluřešitelem, aby se zdokumentovala anamnéza a nálezy fyzikálního vyšetření. Počáteční laboratorní studie budou provedeny za účelem zjištění aktuálního stavu pacientova onemocnění jater a rovnováhy mědi. Bude získána anamnéza léčby jejich Wilsonovy choroby a pacienti budou požádáni, aby vyplnili dotazník před zahájením studie.

Studie krve a moči před vstupem budou zahrnovat: CBC s krevními destičkami; Panel jaterních funkcí (AST, ALT, alkalická fosfatáza, celkový bilirubin, přímý bilirubin, GGPT, albumin), INR, sérová měď, sérový ceruloplasmin, ANA s titrem, ESR, těhotenský test, 24hodinová moč na měď a zinek a objem, analýza moči a neinvazivní test na jaterní fibrózu (Fibrotest, Prometheus). Před vstupem do této studie a na konci období studie bude podán dotazník. Tento dotazník je navržen tak, aby se zaměřil na pacienty, kteří užívali jejich současné léky, a na konci období určil, zda pro ně režim jednou denně byl užitečným zásahem.

V první části studie (3 měsíce) bude pacient sledován při své současné terapii pomocí laboratoří prováděných před vstupem do studie a měsíčně pro základní měření jaterních funkcí a stavu mědi. Následně a po zbytek období studie bude pacientům podáván Trientin v dávce -15 mg/kg zaokrouhlené nahoru na nejbližších 250 nebo 300 mg v jedné denní dávce. Celá denní dávka se užije najednou ráno hodinu před jídlem. Pacienti budou sledováni měsíčně po dobu prvních tří měsíců a poté každý třetí měsíc opakovaným vyšetřením krve a moči, jak je uvedeno výše, s výjimkou Fibrotestu, ANA a ESR, které budou podávány před podáním studovaného léku, a 12 o měsíc později. Tento interval sledování překračuje frekvenci, se kterou jsou pacienti normálně sledováni kvůli své udržovací léčbě, která se pohybuje od 3-6měsíčních intervalů s horní hranicí pro pacienty s dobrou adherencí k minulé léčbě. Pacienti budou vyšetřeni na začátku studie, po 3 měsících po podání studovaného léku a znovu po 6 a 12 měsících léčby (konec studie). Pacient si bude vést měsíční protokol studie, aby zaznamenal podávání léků a jakékoli nežádoucí účinky léčby, a bude zaslán koordinátorovi studie.

Pro dlouhodobé sledování mohou pacienti navštěvovat Dr. Schilsky na naší klinice v 6měsíčních intervalech po dobu až deseti let (rutinní interval následné péče u většiny pacientů s Wilsonovou chorobou na udržovací léčbě) a standardní péče bude provedeno laboratorní testování. Pacient bude požádán o vyplnění krátkého dotazníku a údaje z této návštěvy budou shromážděny a zaznamenány do formuláře kazuistiky. Pokud pacient není schopen cestovat na místo studie, lze dotazník vyplnit telefonickým rozhovorem a pacientovi mohou být zaslány laboratorní požadavky, aby si nechal provést místní testování a fyzikální vyšetření. Výsledky těchto testů a vyhodnocení budou zaslány na naše stránky ke kontrole a k zadání dat.

Studijní lékárna vydá léky při návštěvě po třetím měsíci sledování (před počátečním zahájením léčby) a poté v 90denních intervalech. Všechny nespotřebované léky budou vráceny do studijní lékárny.

Metodologická studijní skupina: Pacienti se stanovenou diagnózou Wilsonovy choroby, kteří byli léčeni pro své onemocnění po dobu alespoň jednoho roku, kompenzované onemocnění jater a/nebo stabilní neurologické nebo psychiatrické onemocnění. Biochemické vyšetření musí prokázat normální nebo minimální zvýšení sérové ​​ALT (