Trientine napi egyszeri adagja a Wilson-kór fenntartó kezelésére

A Wilson-kór a rézanyagcsere genetikai rendellenessége, amely autoszomális recesszív módon öröklődik, és körülbelül 1/30 000 egyént érint. Ezen egyének kezelése egész életen át tartó orvosi terápiából vagy májátültetésből áll. Az orvosi terápia kelátképző szereket, penicillamint és trientint vagy cinket használ, mindegyiket napi többszöri adagban (1). Becslések szerint az egyének ~10-50%-a élete során bizonyos ideig nem alkalmazza a terápiát. A be nem tartás következményei közé tartozik a májkárosodás, májelégtelenség, neurológiai károsodás és halál. Egyes nem adherens egyének megmenthetők az orvosi terápia újrakezdésével, míg másoknak májátültetésre van szükségük (1-4). A nem-adherencia miatt szenvedő egyének betegségének előrehaladása által okozott emberi szenvedésen túl az elszenvedett testi vagy szellemi fogyatékosság vagy a májátültetés szükségessége nagymértékben növeli az élethosszig tartó gondozás költségeit. A Wilson-kór hosszú távú fenntartó terápia jelenlegi kezelési rendjének egyszerűsítése javítja a betegek adherenciáját. Ez pozitív, hosszú távú haszonnal fog járni a betegek, gondozóik és támogatóik, valamint a társadalom egésze számára.

A Wilson-kór jelenlegi fenntartó terápiája magában foglalja a penicillamint és a trientint vagy a cinket kelátképző szereket. A gyártó és a kezelőorvosok (1,5-8) korai tanulmányai alapján több napi adag (három vagy négy) javasolt. Amint fentebb megjegyeztük, a betegek betartása a kezeléshez, és különösen a napi többszöri adagoláshoz gyakran nem teljes. Megnövekedett az egyéb gyakori rendellenességek napi egyszeri adagban beadható gyógyszeres kezelésének száma. Például egyes vérnyomáscsökkentők és antidepresszánsok elnyújtott hatóanyag-leadású készítményekben is elérhetők, lehetővé téve a napi egyszeri adagolást. A Wilson-kór kezelésére jelenleg rendelkezésre álló szerek egyikének sincs hasonló összetétele. Továbbá, még ha elnyújtott felszabadulású orális készítmény is rendelkezésre állna, nem biztos, hogy hatékony lenne. Elnyújtott felszabadulású készítményben előfordulhat, hogy a gyógyszer felszívódásának helye nem tartható fenn megfelelően, és a lenyelt táplálékhoz való kötődés zavarhatja annak működését.

A trientinnek a vizsgálatban használható egyedüli szerként való kiválasztása a vezető kutatónak a klinikai környezetben és egy klinikai vizsgálat során történő használatával kapcsolatos személyes tapasztalatai alapján történt (1, 9). Ez a gyógyszer kiváló biztonsági profillal rendelkezik, és hatékonyan eltávolítja a rézt a szervezetből, ha étkezéstől függetlenül adják (1, 4, 10). Korábbi tanulmányok kimutatták a réz eltávolításának hatékonyságát napi többszöri adagolásban (10,11). A betegek vizelettel ürülő réz mennyisége napi szinten dózisfüggő, és függ a kezelés fázisától is. A kezdeti kezelési időszakban a kelátképző szerekkel kezelt betegek vizeletében nagyobb rézkiáramlás figyelhető meg, és idővel ez a mennyiség csökken. Például a kezdetben d-penicillamint kapó betegek több mint egy milligramm rezet üríthetnek ki 24 óra alatt, de idővel kb. 250 mcg rezet választanak ki naponta. Hasonlóképpen, az egyetlen terápiaként trientint kapó betegek valamivel kevesebb, de összehasonlítható mennyiségű rezet üríthetnek ki (11). A trientin neurológiai betegségekre vonatkozó vizsgálataiban a szabad szérum réz és a vizelet réz mennyisége a legtöbb betegnél stabil volt a kezdeti 8 hetes időszak végére (9). Amint a rézegyensúly egyensúlya és a májműködés stabilizálódik, a fenntartó terápia a napi rendszerességgel kisebb nettó negatív réz eltávolításra irányul. Ezért a megfelelő rézeltávolítást lehetővé kell tenni a megfelelő dózisú trientin napi egyszeri adagolásával, mivel ismert, hogy a trientin és a rézkiválasztás között dózisválasz van.

A közelmúltban három egyedi esettanulmány áttekintésével alátámasztó bizonyítékot szereztek arra vonatkozóan, hogy az ebben a vizsgálatban javasolt napi egyszeri adag hatékony terápia lesz. Ez a három beteg, kettőt a fővizsgáló (MLS), a harmadik pedig az általa ismert, de helyileg követett, arról számolt be, hogy a trientint napi egyszeri adagként vették be. A betegek közül ketten neurológiai Wilson-kórban szenvedtek, míg a harmadik egy családi szűréssel azonosított tünetmentes beteg volt; mindegyiknek év telt el a kezdeti kezeléstől. A három közül ketten napi egyszeri kezelésre változtatták, saját orvosuk tanácsa nélkül, mert nehézségekbe ütköztek a munkaidejük alatti többszöri adagok bevétele, vagy más gyógyszerek szedését zavarták, a harmadik pedig egy másik orvos tanácsára tette ezt. Ezen betegek mindegyike évek óta egyszeri dózisú terápiát alkalmazott (2-15 tartomány). Ezekre az egyénekre vonatkozó laboratóriumi adatok normális májfunkciót és jó rézkontrollt mutattak, és a vizsgálatok azt mutatták, hogy klinikailag stabilak. Mindhármat korábban d-penicillaminnal, majd trientinnel kezelték napi többszöri adagokban.

Kísérleti tervezés és módszerek:

Kísérleti tervezés: A felvételi kritériumoknak megfelelő betegektől a klinikai vizsgálatba való belépés előtt beleegyezést kell kérni a vizsgálatban való részvételhez. A vizsgálat megkezdése előtt a vizsgálatvezető vagy egy társkutató értékeli a betegeket, hogy dokumentálja az anamnézist és a fizikális vizsgálat leleteit. Kezdeti laboratóriumi vizsgálatokat végeznek a páciens májbetegségének és rézegyensúlyának jelenlegi állapotának meghatározására. A Wilson-kór kezeléséről anamnézist gyűjtenek, és a betegeket felkérik, hogy töltsenek ki egy vizsgálat előtti kérdőívet.

A belépés előtti vér- és vizeletvizsgálat a következőket tartalmazza: CBC vérlemezkékkel; Májfunkció panel (AST, ALT, alkalikus foszfatáz, teljes bilirubin, direkt bilirubin, GGPT, albumin), INR, szérum réz, szérum ceruloplazmin, ANA titerrel, ESR, terhességi teszt, 24 órás vizelet réz- és cink- és vizelettérfogat, vizeletvizsgálat és a májfibrózis nem invazív tesztje (Fibrotest, Prometheus) A vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálati időszak végén kérdőívet kell kitölteni. Ez a kérdőív arra irányul, hogy a betegek aktuális gyógyszereiket használják, és az időszak végén annak megállapítására szolgáljon, hogy a napi egyszeri adagolás hasznos beavatkozás volt-e számukra.

A vizsgálat első részében (3 hónap) a pácienst az aktuális terápia során megfigyelik, a vizsgálatba való belépés előtt elvégzett laboratóriumokban, majd havonta a májfunkció és a réz állapot kiindulási mérése céljából. Ezt követően és a vizsgálati időszak hátralévő részében a betegek Trientine-t kapnak ~15 mg/kg dózisban, felfelé kerekítve a legközelebbi 250 vagy 300 mg-ra, egyetlen napi adagban. A teljes napi adagot egyszerre kell bevenni reggel, egy órával étkezés előtt. A betegeket az első három hónapban havonta, majd ezt követően minden harmadik hónapban ismételt vér- és vizeletvizsgálattal ellenőrizni fogják a fent említett módon, kivéve a Fibroteszt, az ANA és az ESR-t, amelyeket a vizsgálati gyógyszer beadása előtt kell beadni, és 12 hónapokkal később. Ez a megfigyelési időköz meghaladja azt a gyakoriságot, amellyel a betegeket általában fenntartó terápia során látják, amely 3-6 hónapos intervallumok között változik, a felső határértékkel azoknál a betegeknél, akik a korábbi terápiát jól betartották. A betegeket a vizsgálat elején, a vizsgálati gyógyszer beadása után 3 hónap elteltével, majd 6 és 12 hónapos kezelés után (a vizsgálat vége) újra megvizsgálják. A páciens havi vizsgálati naplót vezet, amelyben rögzíti a gyógyszeradagolást és a kezelés bármely káros hatását, és elküldi a vizsgálati koordinátornak.

Hosszú távú nyomon követés céljából a betegek 6 hónapos időközönként felkereshetik Dr. Schilskyt klinikánkon, legfeljebb tíz évig (a legtöbb Wilson-kórban szenvedő, fenntartó terápiában szenvedő beteg esetében ez a rutinintervallum) és a standard ellátást. laborvizsgálatot fognak végezni. A pácienst felkérik egy rövid kérdőív kitöltésére, a látogatás adatait összegyűjtik és rögzítik az esetbejelentő űrlapon. Ha a beteg nem tud a vizsgálat helyszínére utazni, a kérdőívet telefonos interjúval lehet kitölteni, és laboratóriumi kérelmet lehet küldeni a betegnek helyszíni vizsgálatra és fizikális vizsgálatra. E tesztek és értékelések eredményeit áttekintés és adatbevitel céljából továbbítjuk oldalunkra.

A vizsgálati gyógyszertár a vizsgálat harmadik hónapját követően (a gyógyszerszedés kezdete előtt), majd ezt követően 90 napos időközönként kiadja a gyógyszereket a vizit alkalmával. Minden fel nem használt gyógyszert vissza kell juttatni a vizsgálati gyógyszertárba.

Módszertani vizsgálati csoport: Wilson-kór megállapított diagnózisú betegek, akiket betegségük miatt legalább egy éve kezeltek, kompenzált májbetegség és/vagy stabil neurológiai vagy pszichiátriai betegség. A biokémiai vizsgálatnak igazolnia kell a szérum ALT szintjének normál vagy minimális emelkedését.