Trientinen kerta-annos Wilsonin taudin ylläpitohoitoon

Wilsonin tauti on geneettinen kupariaineenvaihdunnan häiriö, joka periytyy autosomaalisesti resessiivisesti ja joka vaivaa noin 1/30 000 yksilöä. Näiden henkilöiden hoito koostuu lääkehoidosta, joka on elinikäinen, tai maksansiirtoa. Lääketieteessä käytetään kelaatinmuodostajia, penisillamiinia ja trientiiniä tai sinkkiä, joista kutakin annetaan useita päivittäisiä annoksia (1). On arvioitu, että noin 10-50 %:lla ihmisistä on jonkin aikaa, että he eivät noudata hoitoaan elämänsä aikana. Laiminlyönnin seurauksia ovat maksavaurio, maksan vajaatoiminta, neurologinen vajaatoiminta ja kuolema. Jotkut tarttumattomat yksilöt voidaan pelastaa aloittamalla uudelleen lääkehoito, kun taas toiset tarvitsevat maksansiirron (1-4). Sen inhimillisen kärsimyksen lisäksi, joka aiheutuu hoitoon sitoutumattomuudesta kärsineen yksilön sairauden etenemisestä, kärsimä fyysinen tai henkinen vamma tai maksansiirron tarve lisää suuresti heidän elinikäisen hoidon kustannuksia. Wilsonin taudin pitkäaikaisen ylläpitohoidon nykyisen hoito-ohjelman yksinkertaistamisen pitäisi parantaa potilaan hoitoon sitoutumista. Tämä merkitsee positiivista pitkän aikavälin hyötyä potilaille, heidän hoitajilleen ja tukijoilleen sekä koko yhteiskunnalle.

Nykyinen Wilsonin taudin ylläpitohoito sisältää kelatoivia aineita penisillamiinia ja trientiiniä tai sinkkiä. Useita päivittäisiä annoksia (kolme tai neljä) suositellaan näiden lääkkeiden varhaisista tutkimuksista, valmistajalta ja hoitavilta lääkäreiltä (1,5-8). Kuten edellä todettiin, potilaan hoitoon sitoutuminen ja erityisesti useiden päivittäisten annosten noudattaminen on usein epätäydellistä. Muiden yleisten sairauksien hoito on lisääntynyt lääkkeillä, jotka voidaan antaa kerta-annoksena. Esimerkiksi joitakin verenpainelääkkeitä ja masennuslääkkeitä on saatavana pitkitetysti vapauttavina formulaatioina, mikä mahdollistaa yhden päivittäisen annoksen. Millään tällä hetkellä saatavilla olevista Wilsonin taudin hoitoon tarkoitetuista aineista ei ole vastaavaa formulaatiota. Lisäksi, vaikka pitkitetysti vapauttava oraalinen formulaatio olisi saatavilla, ei ole varmaa, että se olisi tehokas. Pitkävaikutteisessa formulaatiossa lääkkeen imeytymiskohta ei ehkä säily riittävästi, ja sitoutuminen nautittuun ruokaan voi häiritä sen toimintaa.

Trientiinin valinta tutkimuksessa käytettäväksi ainoaksi aineeksi perustuu päätutkijan henkilökohtaiseen kokemukseen sen käytöstä kliinisissä olosuhteissa ja kliinisissä tutkimuksissa (1, 9). Tällä lääkkeellä on erinomainen turvallisuusprofiili ja se poistaa tehokkaasti kuparia elimistöstä, kun sitä annetaan aterioiden lisäksi (1,4,10). Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet kuparinpoiston tehokkuuden antamalla useita päivittäisiä annoksia (10, 11). Päivittäin potilaiden virtsaan erittyvän kuparin määrä riippuu annoksesta ja riippuu myös hoidon vaiheesta. Hoidon alkuvaiheessa kelatointiaineilla hoidettujen potilaiden virtsassa on suurempi kuparivirtaus, ja ajan myötä tämä määrä pienenee. Esimerkiksi potilaat, joita hoidetaan aluksi d-penisillamiinilla, voivat erittää yli yhden milligramman kuparia 24 tunnin aikana, mutta ajan myötä ne erittävät ~250 mikrogrammaa kuparia päivässä. Samoin potilaat, jotka saavat trientiiniä yksittäisenä hoitona, voivat erittää hieman vähemmän, mutta vertailukelpoisia määriä kuparia (11). Trientiinillä tehdyissä neurologisten sairauksien tutkimuksissa seerumin vapaan kuparin ja virtsan kuparin määrä pysyi vakaana ensimmäisen 8 viikon jakson lopussa useimmilla potilailla (9). Kun tasapaino kuparitasapainon suhteen on saavutettu ja maksan toiminta on vakiintunut, ylläpitohoito on suunnattu pienempään negatiiviseen kuparin poistoon päivittäin. Sen vuoksi riittävä kuparin poisto pitäisi olla mahdollista saavuttaa sopivalla trientiinin annoksella kerran vuorokaudessa, koska trientiinin ja kuparin erittymisen välillä tiedetään olevan annosvaste.

Kolmen yksittäisen tapaustutkimuksen tarkastelulla saatiin äskettäin tukevia todisteita, jotka viittaavat siihen, että tässä tutkimuksessa ehdotettu yksittäinen päivittäinen annos on tehokas hoito. Nämä kolme potilasta, joista kaksi seurasi päätutkija (MLS) ja kolmas hänen tuntemansa, mutta paikallisesti seuranneen, ilmoitti ottaneensa trientiiniä yhtenä päivittäisenä annoksena. Kahdella potilaista oli esiintynyt neurologista Wilsonin tautia, kun taas kolmas oli oireinen potilas, joka tunnistettiin perheseulonnassa; kaikki olivat vuosien päässä alkuperäisestä hoidostaan. Kaksi kolmesta muutti hoito-ohjelmansa kerran päivässä tapahtuvaan hoitoon omatoimisesti ilman lääkärin neuvoja useiden annosten ottamisen vaikeuksien vuoksi työaikana tai muiden lääkkeiden ottamiseen liittyvien häiriöiden vuoksi, ja kolmas teki niin toisen lääkärin neuvosta. Jokainen näistä potilaista oli käyttänyt kerta-annoshoitoa vuosia (vaihteluväli 2-15). Näiden henkilöiden laboratoriotiedot osoittivat normaalin maksan toiminnan ja hyvän kuparikontrollin, ja tutkimukset osoittivat niiden olevan kliinisesti stabiileja. Kaikkia kolmea oli aiemmin hoidettu d-penisillamiinilla ja sitten trientiinillä useissa päivittäisissä annoksissa.

Kokeellinen suunnittelu ja menetelmät:

Kokeen suunnittelu: Potilailta, jotka täyttävät osallistumiskriteerit, pyydetään heidän suostumustaan ​​osallistua tähän tutkimukseen ennen kliiniseen tutkimukseen osallistumista. Päätutkija tai apututkija arvioi potilaat ennen tutkimuksen aloittamista sairaushistorian ja fyysisen kokeen löydösten dokumentoimiseksi. Ensimmäiset laboratoriotutkimukset suoritetaan potilaan maksasairauden nykytilan ja kuparitasapainon määrittämiseksi. Wilsonin taudin hoidosta kerätään historia, ja potilaita pyydetään täyttämään tutkimusta edeltävä kyselylomake.

Veri- ja virtsatutkimukset ennen maahantuloa sisältävät: CBC verihiutaleilla; Maksan toimintapaneeli (AST, ALT, alkalinen fosfataasi, kokonaisbilirubiini, suora bilirubiini, GGPT, albumiini), INR, seerumi kupari, seerumin seruloplasmiini, ANA ja tiitteri, ESR, raskaustesti, 24 tunnin virtsa kuparin ja sinkin ja tilavuuden suhteen, virtsan analyysi ja ei-invasiivinen maksafibroositesti (Fibrotest, Prometheus) Kyselylomake annetaan ennen tähän tutkimukseen osallistumista ja tutkimusjakson lopussa. Tämä kyselylomake on suunniteltu keskittymään potilaiden nykyisten lääkkeiden käyttöön ja jakson lopussa määrittämään, oliko kerran päivässä -ohjelma heille hyödyllinen toimenpide.

Tutkimuksen ensimmäisen osan (3 kuukautta) ajan potilasta tarkkaillaan hänen nykyisen hoidonsa aikana laboratorioissa ennen tutkimukseen tuloa ja kuukausittain maksan toiminnan ja kuparitilan perusmittauksilla. Myöhemmin ja koko jäljellä olevan tutkimusjakson ajan potilaille annetaan Trientine-annos noin 15 mg/kg pyöristettynä ylöspäin lähimpään 250 tai 300 mg:aan yhtenä vuorokautisena annoksena. Koko päiväannos otetaan kerralla aamulla tuntia ennen ateriaa. Potilaita seurataan kuukausittain kolmen ensimmäisen kuukauden ajan ja sen jälkeen joka kolmas kuukausi toistuvilla veri- ja virtsakokeilla, kuten edellä mainittiin, lukuun ottamatta Fibrotestiä, ANA:ta ja ESR:ää, jotka annetaan ennen tutkimuslääkkeen antamista, ja 12. kuukausia myöhemmin. Tämä seurantaväli ylittää taajuuden, jolla potilaita normaalisti nähdään ylläpitohoidossa, joka vaihtelee 3–6 kuukauden välein ylärajan kanssa niille potilaille, jotka noudattavat hyvin aiempaa hoitoa. Potilaat tutkitaan tutkimuksen alussa, 3 kuukauden kuluttua tutkimuslääkkeen antamisesta ja uudelleen 6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen (tutkimuksen lopussa). Potilas pitää kuukausittaista tutkimuslokia, jossa kirjataan hänen lääkityksensä ja mahdolliset hoidon haittavaikutukset, ja se lähetetään tutkimuskoordinaattorille.

Pitkäaikaista seurantaa varten potilaat voivat käydä tohtori Schilskyn luona klinikallamme kuuden kuukauden välein jopa kymmenen vuoden ajan (seurantahoidon rutiiniväli useimmille Wilsonin tautia sairastaville ylläpitohoitoa saaville potilaille) ja tavanomaisen hoidon aikana. laboratoriokokeet tehdään. Potilasta pyydetään täyttämään lyhyt kyselylomake, ja tämän käynnin tiedot kerätään ja kirjataan tapausraporttilomakkeeseen. Jos potilas ei voi matkustaa tutkimuspaikalle, kyselylomake voidaan täyttää puhelinhaastattelulla ja potilaalle voidaan lähettää laboratoriopyyntö paikallisesti tehtävää testausta ja fyysistä tarkastusta varten. Näiden testien ja arvioinnin tulokset toimitetaan sivustollemme tarkastettavaksi ja tietojen syöttämistä varten.

Tutkimusapteekki jakaa lääkkeet käynnillä kolmannen seurantakuukauden jälkeen (ennen lääkityksen alkua) ja sen jälkeen 90 päivän välein. Kaikki käyttämättömät lääkkeet palautetaan tutkimusapteekkiin.

Metodologian tutkimusryhmä: Potilaat, joilla on todettu Wilsonin taudin diagnoosi ja joita on hoidettu sairauteensa vähintään vuoden ajan, kompensoitunut maksasairaus ja/tai stabiili neurologinen tai psykiatrinen sairaus. Biokemiallisen testauksen tulee osoittaa seerumin ALT-arvon normaali tai minimaalinen nousu (